能致聋的庆大霉素

曾卫华

2005年央视春晚节目舞蹈“千手观音”在带给观众华美观感的同时，也带来了另一种震撼：参与演出的21名演员全部是聋哑演员！而另外让人意想不到的是，21名演员中，有18名演员全部是药物致聋，致聋元凶则是一类在上世纪70～80年代广泛使用的抗生素氨基糖苷类（氨基甙类）抗生素，又被称为“耳毒性抗生素”，其代表药物是链霉素、庆大霉素和卡那霉素，其中又以庆大霉素使用最为广泛。该类药物临床上至今仍有应用，不幸也还在发生：目前，我国每年仍有约3万名儿童因不当用药造成中毒性耳聋，其中95%以上为氨基糖苷类药物所致。

指导专家：复旦大学附属华山医院主任药师、博士 李中东

整理：朱玲萃

氨基糖苷类抗生素曾经为我国的健康事业做出了巨大贡献，尤其是庆大霉素。它是我国独立自主研制成功的第一种抗生素，填补了我国医药学抗生素領域的空白。1963年国外发现庆大霉素，1965年我国中科院福建微生物研究所从福州湖泥中分离出庆大霉素产生菌——小单孢菌，随后开始研制工作，并在1969年完成结构鉴定后投产并用于临床。因时逢新中国成立二十周年大庆，又恰逢“九大”召开，于是有了这个响亮的名字——庆大霉素。

爱之绵绵，功效广

作为我国的独创药，庆大霉素之所以被医患所喜爱，是因为它能做到——克敌制胜，药到病除！庆大霉素对敏感细菌引起的感染十分有效，主要用于治疗泌尿生殖系统感染、腹膜炎、败血症、肠道感染、脑膜炎、角膜炎、眼睑炎等病变。

庆大霉素胃肠道吸收差，口服吸收率极低;静脉注射、肌肉注射给药后大部分经肾脏以原形排出;烧伤，或眼睛周围感染时可选择外用给药。氨基糖苷类抗生素为浓度依赖型抗菌药物，所以适宜的给药方法为集中日剂量一次给药，尽量减少给药次数，达到最大杀菌效果的同时降低不良反应。用药跟踪也显示，每日一次给药的方案体内蓄积少，可降低氨基糖苷类药物所致的耳毒性和肾毒性。在使用氨基糖苷类抗生素的时候，还应定期监测肾功能与听力，如果发生听力减退或肾功能下降，要及时停药并加以治疗。

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临床新应用，雾化吸入庆大霉素治疗是否可行

鉴于庆大霉素的耳肾毒性，肌内注射及静脉注射应用日益减少。近来，出现了一些医务人员将庆大霉素注射液雾化吸入，用于治疗咽炎、扁桃体炎、肺炎与支气管扩张等的报道。

首先，雾化吸入庆大霉素的安全性并非更优。雾化吸入不能避免其前庭毒性（耳毒性），也不能避免神经肌肉毒性、呼吸肌麻痹、肺水肿和过敏反应等危害。当庆大霉素用作呼吸道雾化治疗时，还易导致肺纤维化。

其次，雾化吸入庆大霉素的有效性尚不可靠。目前并无系统评价、也无随机对照试验，文献报道的皆是简单的临床观察数据，缺乏充分的循证医学证据。国外市场上销售的吸入抗茵药物只有妥布霉素、多黏菌素和氨曲南，美国、欧洲都只批准用于囊性纤维化。

此外，雾化吸入庆大霉素还涉及合法性问题。从当前药典和说明书所载内容来看，雾化吸入庆大霉素属于超说明书用药：说明书只有肌肉注射、静脉滴注、口服给药、经眼给药4种给药途径，并没有雾化吸入给药方法。

因此，不建议使用庆大霉素雾化吸入治疗。

恨之切切，代价昂

在庆大霉素药效肯定的背后还存在着严重的不良反应，一段时间人们“谈庆大霉素色变”，对其恨之入骨，唯恐避之不及。其中最为人们诟病的就是它的肾毒性和耳毒性。

耳毒性：庆大霉素对前庭影响较大，用后有的患者可出现头晕、眩晕、耳鸣、麻木、共济失调等，极少数患者可进展至永久耳聋。这是因为氨基糖苷类抗生素是通过与敏感细菌的核糖体结合，影响菌体的蛋白质合成，造成细菌的死亡。但这一类抗生素会在人体内耳淋巴液中蓄积，有些人的听觉神经细胞线粒体的核糖体与细菌核糖体结构相似，这就导致氨基糖苷类抗生素对听觉神经细胞造成“误伤”，导致细胞死亡。听力损害初期一般表现为耳鸣及高频听力减退。早发现、早停药可缓和听力损害，若继续用药听力损害加重，甚至不可逆转，只能通过置换人工耳蜗重建听力。但人工耳蜗价格昂贵，与原有耳蜗产生的听觉也有较大区别。

肾毒性：庆大霉素会在肾皮质高浓度蓄积，随着剂量增加、用药时间长会加重其肾毒性。肾毒性发生后，数天可出现肾小球滤过率下降，尿中出现管型（肾脏滤出的蛋白质以及细胞或碎片在肾小管、集合管中凝固形成的圆柱形蛋白聚体）、蛋白及红细胞等，尿量增多或减少，电解质失衡。若发现较早，及时停药，多数可逆转;若继续用药，严重时可发展至肾衰竭。

庆大霉素的肾毒性在与其他肾毒性药物合用时也易发生，所以在使用这类药物时要避免与有同样副作用的其他药物联合应用。医护在选用这类药物前还应详细询问患者的过敏史，以及母系亲属是否有注射氨基糖苷类抗生素导致耳聋的现象。因为细胞内的线粒体为母系遗传，具有家族高敏性，如果有母亲、外婆、姨母、舅父等使用氨基糖苷类抗生素产生耳聋或是过敏，不仅本人要避免使用，其后代也要避免使用，以策万全。

此外，庆大霉素还有神经肌肉阻滞作用，偶尔可引起呼吸抑制和肌麻痹;它还偶有皮肤瘙痒、荨麻疹，以及罕见的严重过敏反应;也存在一定神经系统毒性，发生脑病、神经混乱、嗜睡、幻觉、抽搐、抑郁等症状。

所幸的是，氨基糖苷类抗生素的进化史仍在续写，半合成的奈替米星、依替米星等第三代药物陆续面世，初步实现了高效和低毒，耳肾毒性均减轻。

儿科用药处于半禁止状态

在了解氨基糖苷类抗生素有如此多的副作用危害之后，几乎所有人都会问一个相同的问题，那就是为什么不完全禁止使用这类抗生素呢？其实，庆大霉素已经几乎不用于儿科患者，在成人中应用也较少，但临床上仍然有其应用的价值，使其不能被完全替代。

庆大霉素不能被完全替代的理由有三：一是这类药物药效确切;二是在药效差不多的药物中它的价格较为便宜，相较于其他日均治疗花费上百上千的药物，庆大霉素一支只要几元到几十元不等，是不少贫困家庭的无奈选择;三是这类药物耐药率低。尽管在1928年弗莱明发现青霉素之后，有许多其他类型的抗生素被研制和生产，但是抗生素的滥用也导致细菌的耐药性日益严重。而以庆大霉素为代表性的多数氨基糖苷类抗生素对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等常见革兰氏阴性杆菌仍有良好的抗菌活性，用于治疗敏感细菌所致的严重感染有较好的效果，如脑膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、烧伤、伤创感染及骨关节感染等。而链霉素与阿米卡星对结核分枝杆菌也有良好的抗菌作用，因此常用于结核的治疗。

现在，氨基糖苷类抗生素在医院最常见的用途，就是在眼科外用，而且尽量选用副作用较小的妥布霉素替代庆大霉素。因为外用药物很难吸收，不会产生全身的副作用。实际上，因为庆大霉素口服难以吸收，在治疗急性胃肠感染时，也可以将注射用的庆大霉素直接口服，利用其口服难以吸收的特性在肠道内可以达到较高的浓度，而产生较好的杀菌作用。当然，一切用药，均应在医生指导下进行。

拿什么拯救你，后抗生素时代！

1941年青霉素药物上市，标志着人类进入抗生素时代。随后出现的磺胺类、链霉素、四环素等抗生素，直接把人类的寿命提高了10岁。

但最初的时候，人类过度依赖抗生素和盲目滥用抗生素，結果使病菌的进化脚步加快，一个又一个耐药的“超级细菌”出现，青霉素、磺胺类、四环素、喹诺酮、头孢类、大环内酯、氨基糖苷……相继失效，人类手中抗生素这把“利剑”开始锈迹斑斑，耐药难题让抗生素走下了“神坛”。与此同时，具有多重耐

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抗生素滥用现象

一篇发表在知名期刊《美国科学院院报》（PNAS）上的研究分析了2000年至2015年间，76个国家抗生素的使用趋势和驱动因素，并预测了2030年全球抗生素的使用总量，得到了令人担心的数字。研究的第一作者华盛顿特区疾病动态、经济与政策中心伊利-克莱因博士指出，2000年至2015年15年期间全球抗生素使用量激增65%。

研究发现，抗生素使用量上升的趋势由中低收入国家推动，高收入国家因已注意到抗生素滥用的危险而进行了管控，如法国、美国等国人均用量甚至出现降低。尽管如此，高收入国家的人均使用量仍然非常高，近乎中低收入国家人均用量的2倍。

如果没有政策变化，该研究预计2030年全球抗生素使用量将比2015年的420亿限定日剂量高出200%。药性的超级细菌逐渐成为当今医学界面临的一大挑战。

据英国《每日邮报》报道，超级细菌感染病例增加，影响超过艾滋病、流感和肺结核的总和。欧洲疾病预防控制中心预计到2050年，全球将有1000万人死于超级细菌。世界卫生组织呼吁“抗菌素耐药性，今天不采取行动，明天就无药可用”，人类将面临进入“后抗生素时代”的危险。

所谓后抗生素时代，是指当今有越来越多的细菌对抗生素产生耐药性，严重威胁人类的生存和健康，全球将面临药品无效，好像又回到以前没有抗生素的时代一样。

抗生素耐药问题越来越严重，导致肺炎、结核病、淋病等更难治疗。全球每年有25万人死于耐药性结核病，一是其有效的治疗方案很少，二是新药研发少：70多年来治疗耐药性结核病的新抗生素仅有2种进入市场。更让人揪心的是，目前针对抗生素耐药性进行的新药研发，跟不上耐药性产生的加速度。世界卫生组织警告说，当前新抗生素的研发严重不足，难以应对日益增长的抗生素耐药性威胁，全球抗生素正濒临枯竭。如果对抗生素耐药的研究与开发，不能逆转细菌耐药趋势，世界将被迫回到因常见感染而致人死亡的年代。

世界卫生组织所呼吁的“抗菌素耐药性，今天不采取行动，明天就无药可用”，并不是耸人听闻，而是眼前的现实。

好在各国政府认识到抗生素耐药问题的严重性，正在采取措施，确保合理使用抗生素。2012年我国出台《抗菌药物临床应用管理办法》，确立了安全性、有效性、细菌耐药和价格4个基本原则，将抗菌药物分为非限制使用、限制使用与特殊使用三级管理模式，对减少耐药性，起到了积极长远的影响。英国也曾提出，到2025年将临床抗生素使用量降低1 5%，将耐药细菌感染病例降低10%;在2016-2020年间将动物的抗生素使用量减少25%。对细菌耐药的管理，对耐药研究和投资的增长，让我们看到了遏制细菌耐药的新希望。

作为个人，我们能做的就是改变个人用药习惯，如不主动使用抗生素，不要求医生开具不对症的抗生素，家中不储备抗生素，不盲目使用高等级的抗生素等，均对遏制细菌耐药有积极作用。如果医生确认需要服用抗生素，那么一定要足量、足疗程的服用，不要随便停药。一次把自己身体中的细菌杀死，不让它有卷土重来的机会。

在全人类的共同努力下，我们一定会利用抗生素这件有力武器，守卫我们人类的健康未来。

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合理使用抗生素8原则

1.用药指征明确。及早明确病原菌，选择合适的抗生素。

2.针对性要强，最好选用一种药物。

3.剂量要足，疗程要够。这样既保证疗效，也可防止病菌产生耐药或病情反复。

4.掌握既往用药反应。主要了解以往有无对药物的过敏史。

5.选择适宜的给药方法。一般的感染性疾病以口服为主，较重者宜肌肉注射给药，严重者可静脉输液。

6.谨慎换药。不可随意增量或减量，更不可随便改药或加药。

7.有肝肾功能损坏者用药宜慎重。有肾功能损害时要慎用氨基糖苷类、多肽类、万古霉素等药物。有肝功能损害时要慎用氯霉素、四环素、大环内酯类、利福平、两性霉素B等药物。

8.有下列情况时不宜用抗生素：病毒感染;发热原因不明;对休克、昏迷、心衰或外科手术前后预防感染。