伊班膦酸钠与唑来膦酸治疗前列腺癌骨转移的临床疗效分析

何清柳 张建育 颜醒愚

[摘要] 目的 對比伊班膦酸钠与唑来膦酸治疗前列腺癌骨转移的有效性。方法 回顾性分析2015年1月～2019年3月至我院治疗的48例前列腺癌骨转移患者，分为对照组（n=24，行伊班膦酸钠治疗）、观察组（n=24，行唑来膦酸治疗）。对两组患者治疗前和治疗3个疗程后疼痛控制效果、不良反应、夜间睡眠质量、血清碱性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）进行评估并比较。 结果 治疗前与治疗3个疗程后相比，两组的疼痛均明显控制，对照组和观察组疼痛控制率分别为87.5%、83.3%，两组之间差异无统计学意义（P>0.05）;两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗3个疗程后，两组的夜间睡眠质量均明显改善（P<0.05），但两组之间差异无统计学意义（P>0.05）;治疗3个疗程后，两组的ALP均明显下降（P<0.05），但两组之间差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 伊班膦酸钠与唑来膦酸治疗前列腺癌骨转移患者，均有明显的临床疗效，能良好地控制疼痛，改善夜间睡眠，明显降低ALP，副作用小。

[关键词] 伊班膦酸钠;唑来膦酸;前列腺癌;骨转移;血清碱性磷酸酶

[中图分类号] R737.25          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）30-0083-03

Clinical efficacy of ibandronate and zoledronic acid in treatment of bone metastases of prostate cancer

HE Qingliu   ZHANG Jianyu   YAN Xingyu

Department of Urology， the Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University， Quanzhou   362000， China

[Abstract] Objective To compare the effectiveness of ibandronate and zoledronic acid in the treatment of bone metastases of prostate cancer. Methods Forty-eight patients with bone metastases of prostate cancer treated in our hospital from January 2015 to March 2019 were analyzed retrospectively and divided into the control group（n=24， treated with ibandronate） and the observation group （n=24， treated with zoledronic acid）. The pain control effects， adverse reactions， nocturnal sleep quality and serum alkaline phosphatase（ALP） of the two groups were evaluated and compared before treatment and after 3 courses of treatment. Results After 3 courses of treatment， the pain was obviously controlled in both groups compared with that before treatment， and the pain control rate was 87.5% in the control group and 83.3% in the observation group， with no significant difference between the two groups（P>0.05）; There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）; After 3 courses of treatment， the nocturnal sleep quality was significantly improved in both groups（P<0.05）， but the difference between the two groups was not statistically significant （P>0.05）; After 3 courses of treatment， the ALP was significantly decreased in the two groups （P<0.05）， but the difference between the two groups was not statistically significant（P>0.05）. Conclusion Both ibandronate and zoledronic acid have significant clinical effects in the treatment of bone metastases of prostate cancer， can control pain well， improve nocturnal sleep quality and significantly reduce ALP， and have fewer side effects.

[Key words] Ibandronate; Zoledronic acid; Prostate cancer; Bone metastasis; Serum alkaline phosphatase

骨转移为晚期前列腺癌的常见转移方式，常引起转移处骨骼疼痛，影响睡眠，少数可能出现病理性骨折，导致功能障碍和长期卧床，引起其他严重并发症[1]，在一定程度上影响患者及家庭的生活质量，造成严重的心理影响[2]。前列腺癌骨转移综合治疗的基础用药为双膦酸磷酸盐，如伊班膦酸钠、唑来膦酸等[3]，可有效治疗骨破坏，控制骨转移症状，预防和推迟骨相关事件的发生，改善生活质量[4]。为探讨伊班膦酸钠与唑来膦酸治疗前列腺癌骨转移的临床疗效，本研究对48例前列腺癌骨转移患者进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年1月～2019年3月至我院治疗的前列腺癌骨转移患者，共48例，依据患者的治疗方案进行分组，分为对照组和观察组，每组24例。对照组年龄54～81岁，平均（71.16±8.24）岁;观察组年龄49～78岁，平均（69.84±8.58）岁。两组患者均行经直肠前列腺穿刺活检病理明确前列腺癌诊断，同时行全身骨显像明确骨转移灶，通过统计学分析，两组患者的基本资料无明显差异（P>0.05），具有可比性。

入组标准：（1）病理明确诊断，全身骨显像明确骨转移灶。（2）骨痛分级在中度及以上。（3）未接受过任何放化疗。（4）预计生存期在1年以上。（5）无严重肝肾功能异常。

1.2 治疗方法

基础内分泌治疗方案：皮下注射醋酸戈舍瑞林缓释植入剂3.6 mg Q28 d（国药准字J20160025，Astra Zeneca UK Limited）及口服比卡鲁胺50 mg Qd（国药准字J20150050，AstraZeneca UK Limited）。

对照组：保持基础内分泌治疗方案，静脉滴注伊班膦酸钠注射液（国药准字H20123090，成都苑东生物制药股份有限公司）4 mg（溶媒为0.9%氯化钠注射液500 mL），静滴时间至少2 h，28 d/疗程，共治疗3个疗程。

观察组：保持基础内分泌治疗方案，静脉滴注唑来膦酸注射液（国药准字H20064298，江苏奥赛康药业股份有限公司）4 mg（溶媒为0.9%氯化钠注射液100 mL），静滴时间至少15 min，28 d/疗程，共治疗3个疗程。

1.3 观察指标

治疗3个疗程后，观察以下指标。（1）疼痛控制效果：通过视觉模拟评分（Visual analogue scale VAS）对疼痛程度评估，即0～10分，疼痛强度对应数值，不断增加。0级：0 分，无痛;Ⅰ级：1～3分，轻度疼痛;Ⅱ级：4～6分，中度疼痛;Ⅲ级：7～10分，重度疼痛。疼痛控制效果分为：失控（疼痛程度减轻<1级差或不变或加重）、控制（疼痛减轻≥1级差）、显著控制（疼痛减轻≥2级差）。（2）不良反应：临床表现为无其他原因的发热、寒战、胃肠道反应等，血常规、肝肾功能及电解质异常等。（3）夜间睡眠质量：评估时间为晚23时至晨7时，统计夜间因骨痛转醒次数。0级：0次;Ⅰ级：1～2次;Ⅱ级：3～4次;Ⅲ级：4次以上。夜间睡眠质量改善情况评价为：无效（睡眠改善<1级差或不变或加重）、有效（睡眠改善≥1级差）、显效（睡觉改善≥2级差）。（4）血清碱性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）：血清生化全套中的ALP值。

1.4 统计学方法

使用SPSS24.0统计学软件进行数据分析，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2檢验，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疼痛控制效果比较

治疗3个疗程后，对患者进行疼痛控制效果评估，对照组疼痛总控制率为87.5%，观察组为83.3%，两组差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 两组不良反应比较

治疗3个疗程后，统计的不良反应均表现为无其他原因的发热。其中对照组1例，观察组3例，对照组不良反应发生率为4.2%，观察组为12.5%，两组比较，差异无统计学意义（χ2=1.091，P=0.296>0.05）。

2.3 两组夜间睡眠质量改善情况比较

治疗3个疗程后，两组睡眠质量均明显改善，对照组总改善率为91.7%，观察组为83.3%，两组差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后ALP水平比较

治疗前，两组的ALP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗3个疗程后，两组ALP水平均明显降低（P<0.05），但组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

前列腺癌骨转移灶的常见临床表现为骨痛[5]，通常是局限、间断性发作，呈进行性加重，最终进展为剧烈疼痛，特别是夜间疼痛较重，增加了骨相关事件，严重影响患者生活质量[6]。前列腺癌骨转移的基础药物治疗目标是控制骨转移灶的进行性破坏，缓解疼痛[7]。因此，采用有效、安全的药物来治疗前列腺癌骨转移，已成为一个研究重点。

伊班膦酸钠是新一代含氮双膦酸盐药物，其药理活性明显增高[8]，可高效诱导破骨细胞调亡，减少骨吸收及疼痛介质释放，缓解骨痛;伊班膦酸钠可同时作用于前列腺癌细胞死亡程序[9]，有效地减少癌细胞侵犯和扩散;据Keizman D等[10]报道，伊班膦酸钠还能抑制血管内皮生长因子表达，并通过降低骨基质的蛋白酶活性，共同弱化骨质的粘附作用;唑来膦酸亦是含氮的双膦酸盐药物，其化学分子结构与伊班膦酸钠类似，对骨转移和骨吸收起到较好的抑制及抵抗作用，已被美国临床肿瘤学会推荐为转移性癌骨肿瘤的一线药物;陈海松等[11]研究指出，唑来膦酸可显著降低转移性骨肿瘤的骨骼并发症，明显缓解癌性骨痛。

本研究对结果进行充分对比分析显示，在疼痛控制方面，两组的总控制率均较高，其中伊班膦酸钠组高达87.5%，与徐辉等[12]研究结果基本一致，提示两组的镇痛效果均好;但两组总控制率对比无统计学意义（P>0.05），提示两组疼痛控制效果无显著差异。同时，伊班膦酸钠组的不良反应发生率相对较低[13]，但统计数据无显著性差异，提示两者的不良反应总体无明显差异，这可能是伊班膦酸钠在个体中不良反应较少的原因。在夜间睡眠质量方面，伊班膦酸钠组的总改善率稍高（91.7%），改善睡眠效果好，但两组总改善率比较，差异无统计学意义，说明两组在夜间睡眠质量改善效果上大致相同，这可能与老人本身睡眠质量较差，对疼痛反应过度有关[14]。本研究结果显示，前列腺癌骨转移患者ALP在治疗前均明显升高，提示ALP与成骨活性关系密切，与汪鑫等[15]研究结果一致，ALP是前列腺癌骨转移的独立相关因素;治疗3个疗程后，两组的ALP水平均明显下降，且差异无明显统计学意义，提示两组的抗骨吸收效果均好。

综上所述，在治疗前列腺癌骨转移的临床效果上，伊班膦酸钠与唑来膦酸均具有疼痛控制好、不良反应少的优点，同时对夜间睡眠质量改善极大，可有效降低ALP水平，控制骨转移灶，均可考虑为一线抗骨破坏药物。本研究仍有部分內容需要继续改进，如延长研究时间、增加样本容量、多个单中心研究等方面，同时进一步深入分子水平来研究其相关作用机制，深入明确药物对前列腺骨转移的疗效。

[参考文献]

[1] RE C. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity[J]. Clin Cancer Res，2006，12（20）：6243-6249.

[2] 杜君，陈倚倩，杨庆.去势治疗诱导的神经内分泌前列腺癌的研究进展[J].中国肿瘤临床，2016，43（2）：86-88.

[3] 郭佳，宋文忠.89sr、双膦酸盐及二者联合治疗肿瘤多发性骨转移的系统评价[J].实用临床医药杂志，2017， 21（11）：54-58.

[4] 那彦群，叶章群，孙颖浩，等.2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2013：81-83.

[5] 王野，高旭，杨庆，等. 前列腺癌骨转移发生机制的研究进展[J].中华泌尿外科杂志，2015，36（9）：715-717.

[6] 王顺利，李国艳，史迎宾，等. 唑来膦酸针与伊班膦酸钠针治疗骨肿瘤临床对比研究[J]. 中外医疗，2016，35（18）：117-118.

[7] 邓娜，周珩，于灝.双膦酸盐在治疗恶性肿瘤骨转移相关并发症中研究[J].临床军医杂志，2016，44（4）：405-407.

[8] 魏东华，江中潮，陈日高. 上下肢肢带扁骨的骨肿瘤和肿瘤样病变研究[J].实用癌症杂志，2014，29：1324-1326.

[9] Reszka AA，Rodan GA. Nitrogen-containing bisphosphonate mechanism of action[J]. Mini Rev Med Chem，2004， 4（7）：711-719.

[10] Keizman D，Ish-Shalom M，Pili R，et al. Bisphosphonates combined with sunitinib may improve the response rate，progression flee survival and overall survival of patients with bone metastases from renal cell carcinoma[J]. Eur J Cancer，2012，48（7）：1031-1037.

[11] 陈海松，李晓飞，耿青，等. 病变周围骨髓及软组织水肿征象在良性骨肿瘤和骨肿瘤样病变中的表现特征[J].中华放射学杂志，2015，49（3）：199-202.

[12] 徐辉，王志勇，马光，等.伊班膦酸钠联合内分泌去势治疗前列腺癌骨转移疼痛的临床研究[J]. 中国男科学杂志，2015，29（4）：56-58.

[13] 马晓勇，胡向明，王建忠. 伊班膦酸钠联合辛伐他汀治疗老年性骨质疏松症的疗效及安全性评估[J]. 中国骨质疏松杂志，2013，19（6）：613-615.

[14] 郑虹，张兆岩，王庆美，等. 高龄老人睡眠节律对睡眠质量及认知的影响[J]. 中华保健医学杂志，2019，21（1）：5-8.

[15] 汪鑫，蔡凯，王梁，等. 前列腺癌骨转移的预测因素分析[J]. 中国医科大学学报，2018，47（11）：1025-1028.

（收稿日期：2019-08-02）