比伐芦定在老年冠状动脉慢性完全闭塞性病变患者中的应用研究

王永，赵宏伟，王成福，范春煜，张晓娇，罗德峰，朱宇，陈宝君，于国宁，侯爱洁，栾波

随着我国人口老龄化加速发展，高龄化趋势不断加剧，高龄冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的发病率及病死率逐年上升。因高龄患者容易并发多种内科疾病，其冠状动脉（冠脉）血管病变往往较复杂，容易出现多支血管病变、弥漫性病变，是心血管事件的高危人群，预后极差[1]。老年冠脉慢性完全闭塞（CTO）病变患者同时是缺血和出血的高危人群，因此如何平衡出血及缺血相关风险一直以来是研究的热点问题。既往研究证实作为新型抗凝药，比伐芦定已广泛的用于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）中抗凝，与普通肝素相比可显著降低出血风险[2-5]，因此指南推荐高出血风险患者术中使用比伐芦定抗凝治疗[6,7]。虽然有研究证实比伐芦定可降低冠脉CTO患者PCI围手术期出血和无复流/慢血流发生率，但是比伐芦定在冠脉CTO患者PCI中抗凝研究较少，尤其是老年冠脉CTO患者[8]。因此，本研究试图探讨比伐芦定在接受PCI治疗的老年冠脉CTO病变患者的有效性与安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组本研究连续入选自2016年1月至2018年1月就诊于辽宁省人民医院心内科，经冠脉造影或冠脉CT证实为冠脉CTO病变并接受冠脉介入治疗的老年患者（≥65岁）118例，其中男性78例，女性40例，年龄65～82（68.8±11.5）岁。冠状动脉CTO 病变是指经冠脉造影或冠脉CTA证实其中至少一直冠脉血管发生完全闭塞，且闭塞时间至少3个月[9,10]。纳入标准：CTO的诊断由经验丰富的介入医生进行诊断，入选病人同时有心绞痛症状，心电图有缺血性改变，经核素心肌显像证明有存活心肌，有血运重建治疗指征。排除标准：重度贫血、严重感染、急性左心衰、预期寿命不足1年、拒绝参加临床试验以及不能配合手术者。随机分成接受比伐芦定抗凝组52例和接受普通肝素（UFH）抗凝组66例。该研究得到辽宁省人民医院伦理委员会批准，所有患者均在手术前签署书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法比伐芦定组常规给予0.75 mg/kg弹丸式注射，然后1.75 mg/kg/h静脉输注维持至术后4 h。UFH组患者冠脉造影前经动脉鞘管给予2500 U肝素，PCI前按体重追加肝素（100 IU/kg），根据手术情况术者决定是否使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（GPI）。所有患者都根据指南推荐的剂量接受阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗。手术入路常规采用桡动脉，如有必要术者决定手术入路。

1.2.2 观察指标术后小出血定义为：皮下瘀斑、皮下血肿、牙龈出血、鼻出血、咳血；大出血定义为：消化道出血、颅内出血、血色素降低≥3 g/dl、需要输血的明显出血、致命性出血。观察院内并随访出院后6个月的心血管不良事件（MACE）发生情况。MACE事件包括全因死亡、心源性死亡、支架内血栓形成、PCI相关急性心肌梗死、非计划内血运重建、靶血管血运重建，再发急性心肌梗死。PCI相关心肌梗死定义为血清肌钙蛋白T至少为5倍正常范围的上限。

1.3 统计学方法所有数据均采用SPSS 22.0统计学软件分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线资料两组患者性别、年龄、体质指数、心血管疾病危险因素（糖尿病、高血压、吸烟）、既往心肌梗死病史、心功能（左心室射血分数、NYHA心功能分级）、肾功能、血红蛋白、血小板计数及用药情况比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）（表1）。

表1 研究人群基线资料

2.2 手术相关资料两组患者PCI入路、造影剂用量、手术时长、病变血管特点、侧支循环情况、使用主动脉内球囊反搏（IABP）、血管内超声（IVUS）及植入支架情况比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。但是比伐芦定组术后慢血流/无复流发生率显著低于UFH组（3.8%vs.16.7%，P=0.037）（表2）。

2.3 出血情况比伐芦定组术后小出血发生率显著低于UFH组（17.3%vs. 34.8%，P=0.039）。两组均无巨大血肿的出现。UFH组发生1例致命性颅内出血（表3）。

2.4 住院期间及6个月随访住院期间，比伐芦定组PCI相关心肌梗死发生率显著低于UFH组（9.6%vs. 25.8%，P=0.032）；出院后6个月时间内，两组发生不良心血管事件比较无统计学差异（P均＞0.05）（表4）。

3 讨论

本研究证实比伐芦定可降低接受PCI治疗老年冠脉CTO患者术后出血、慢血流/无复流风险和PCI相关急性心肌梗死风险，并且不增加MACE事件发生率。

表2 手术相关特征及术后

表3 住院期间出血情况

表4 住院期间、随访6个月不良心血管事件

冠脉CTO病变是指经冠脉造影或冠脉CT证实其中至少一支冠脉血管发生完全闭塞，且闭塞时间至少3个月[9,10]。既往研究证实约20%的冠心病患者合并至少一支血管CTO病变[9]。越来越多的证据证实成功血运重建可有效改善CTO患者心肌缺血和缓解心绞痛症状[11]，改善左心室功能[12]，并可改善临床预后[13,14]。老年CTO患者可以从成功的介入治疗获益[15,16]。但是CTO介入治疗手术风险高，手术时间更长，围术期抗凝力度更强，因此伴有更高的出血风险，特别是老年CTO患者，因合并更多的其他系统性疾病，手术风险更高，出血相关风险更大。既往大量随机对照研究证实老年急性冠脉综合征（ACS）患者具有较高的血栓和出血并发症[18]。随着PCI的广泛开展及新型抗栓药物的广泛应用，PCI围术期出血风险越来越受到重视。ACS合并大出血的患者院内死亡风险均显著增高[17]，并持续影响ACS患者远期预后。而年龄是大出血的独立预测因素。因此，在PCI时代，如何平衡出血和缺血相关风险尤为重要。

几十年来，UFH已广泛应用于冠脉介入治疗术中抗凝治疗。随着研究的进展，越来越读多的证据显示：作为直接凝血酶抑制剂，与UFH相比，比伐芦定可显著降低出血风险[2-5]。目前比伐芦定已成为UFH的替代品，越来越多的应用于PCI术中抗凝。HORIZONS-AMI研究和EUROMAX研究证实比伐芦定与UFH±GPI相比可显著降低死亡率及总心血管事件。在汇总分析时发现与UFH±GPI相比，比伐芦定可显著降低老年患者的30 d非冠脉搭桥相关出血和净MACE发生率。虽然近期一个小样本、单中心研究证实比伐芦定在CTO术中抗凝有效性和安全性至少和UFH相当。但是比伐芦定在老年CTO中的有效性和安全性仍不清楚。本研究证实比伐芦定可降低接受PCI的老年冠脉CTO患者术区出血、慢血流/无复流风险和PCI相关急性心肌梗死风险，并且不增加MACE事件发生率。

CTO患者接受PCI治疗同样伴有较高的缺血相关风险，在术中使用比伐芦定，通过检测ACT≥300 s值来保证抗凝力度，术中如果ACT＜300 s，按体重静脉补充比伐芦定（0.3 mg/kg）。但目前没有指南明确指出如何根据术中ACT值追加比伐芦定。本研究术中无急性血栓形成，推测可能是因为术前给予负荷量比伐芦定和维持量静脉输注，并且术中注意介入器材的肝素化，包括导丝、微导管、球囊等送入体内前常规UFH盐水冲洗，这也许从一定程度避免了急性血栓的形成。

需要大样本、多中心随机对照试验进一步验证比伐芦定在CTO行介入治疗中及在老年高出血风险患者中的有效性和安全性。