体外循环对心脏手术患者血栓弹力图指标影响的Meta分析

呙诗齐，张郁林，郭宇浩

体外循环（CPB）是导致心脏术后非外科性出血的主要原因。其中以生物高分子材料与人体血液的生物相容性差[1,2]、血泵运转时负压形成的剪切力造成血液有形成分的破坏[3,4]，及低温造成凝血酶活性和血小板聚集能力的降低[5-7]等为主要原因。有报道约2%～5%的患者因非外科性出血需再次开胸止血，其显著增加了患者术后死亡率及并发症发生率[8]。随着医学和科技的发展，CPB的人工装置及技术手段在血液保护方面均有了很大的提高，但心脏患者术后凝血功能仍受较大影响，故而心脏术后的输血仍不可避免。既往大都以术中出血量及临床凝血试验作为输血依据，但随着临床医生对术后输血问题的重视，近年来血栓弹力图（TEG）在用以指导输血方面受到广泛关注。与凝血四项相比，它检测的是凝血全貌，了解的是血液凝固的动态变化情况。并且TEG能够较快的显示检测结果，这也是其在临床上广受关注的原因之一。但TEG测量指标多，测量值范围较大，缺乏精准性，导致其指导临床输血的参考值还备受争议[9-14]。本Meta分析以TEG各指标为研究重点，旨在探寻最易引起误差及受CPB影响最大的指标，为术后输血提供更明确、更可靠的参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准纳入标准：①研究类型：随机对照研究及回顾性研究；②研究对象：在CPB下行心脏手术的成年人患者；③暴露因素：暴露组为中和肝素后10 min内的TEG各指标值；对照组为CPB前的TEG各指标值。排除标准：①非中、英文文献及Meta分析；②重复发表的文献；③研究对象为儿童的文献；④TEG指标不全或参考范围不匹配的文献；⑤暴露组不是在中和肝素后10 min内采血的文献；⑥数据不完整的文献。

1.2 文献检索策略分别以Thromboelastography、Thrombelastogram、Thromboelastometry、TEM、TEG等核心词与Cardiac、Heart、cardiopulmonary bypass、extracorporeal circulation、On-pump、CPB、ECC等词相结合，以标题检索PubMed、Embase、Ovid、The Cochrane Library数据库建库至2018年7月的相关文献。以血栓弹力图、血栓描记图、TEG等核心词与心脏、心血管、心胸、胸心、体外循环及CPB等词相结合，以标题检索中国生物医学文献数据库（CBM）和中国知网（CNKI）数据库建库至2018年7月的相关文献。以PubMed为例，其具体检索策略如下：(Thromboelastography OR Thrombelastogram OR Thromboelastometry OR TEM OR TEG) AND(Cardiac OR Heart OR cardiopulmonary bypass OR extracorporeal circulation OR On-pump OR CPB OR ECC)。

1.3 数据提取和偏倚风险评价由两位调查人员分别单独对各文献进行初步筛选和评估，单独收集并审查所有全文文章的数据。根据Cochrane干预系统评价手册，论文的质量由作者独立评估，以明确研究设计和患者选择的一致性、合理性和充分性。遵循Newcastle Ottawa Score（NOS）质量和偏见评估量表[15]。该量表使用星级评分系统，每项研究得分为0～9（9=偏倚风险最低；0=偏倚风险最高），用以评估选择、可比性及结果等三个层面的偏倚。得分≥7表明没有实质性偏见。由两位调查人员单独完成评分，最后在分析提取的数据之前，通过共识解决任何异议，并由高级调查人员审查最终结果，提取数据并将其存储在数据库电子表格中。

1.4 统计分析只取CPB前及中和肝素后10 min的TEG各指标值进行Meta分析。在本研究中，使用RevMan 5.3及Stata 14软件对所提取的数据进行分析。各研究间异质性检验采用I2检验，若P＞0.1和I2＜50%，则表明各研究间异质性可接受，采用固定效应模型合并效应量进行Meta分析；反之，则表明各研究间具异质性较大，采用随机效应模型合并效应量进行Meta分析。考虑到TEG各指标单位不同，为增加各指标值的可比性，计量资料采用标准化均数差作为效应量，以各效应量及其95%可信区间（CI）表示结果。采用漏斗图及Egger回归测试分析研究结果是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果及文献质量评价根据选择标准共检索了10项研究[17-26]。根据Meta分析的首选报告项目（PRIMA）清单[16]，选择过程如图1所示。这10项研究均为观察性研究，共涉及342例患者。如表1列出了各研究概况。

图1 纳入研究的流程图

表1 纳入研究的各文献概况

2.2 Meta分析结果

2.2.1 CPB对患者TEG各项指标的影响CPB前后血小板（MA）受损最严重（SMD=-0.88，95%CI：-1.10～-0.65，P＜0.00001，图2）。凝血因子（R）受损次之（SMD=0.74，95%CI：0.33～1.16，P=0.0005，图3）。纤维蛋白原（K、Angle）受损最小（K：SMD=0.61，95%CI：0.38～0.85，P＜0.00001，图4；Angle：SMD=-0.41，95%CI：-0.59～-0.23，P＜0.0001，图5）。

图2 CPB前后TEG-MA森林图

图3 CPB前后TEG-R森林图

图4 CPB前后TEG-K森林图

图5 CPB前后TEG-Angle森林图

2.2.2 TEG各指标的参考价值R值的参考价值远低于其他三项指标（95%CI：0.33～1.16，其区间宽度W=0.83）。Angle值参考价值最大（95%CI：-0.59～-0.23，其区间宽度W=0.36）。K值与MA值参考价值亦较大，K：（95%CI：0.3 8～0.85，其区间宽度W=0.47），MA：（95%CI：-1.10～-0.65，其区间宽度W=0.45）。

2.2.3 TEG各指标的干扰因素R值干扰因素最多（异质性P＜0.00001，I2=85%），亚组分析中样本量大小与研究中心均是其异质性来源。反而余下三项指标异质性尚可接受，K：（P=0.02，I2=54%）、Angle：（P=0.17，I2=29%）、MA：（P=0.04，I2=48%）；且亚组分析中这三项指标异质性来源亦少。

表2 TEG各指标亚组分析

2.3 发表偏倚评价根据漏斗图及Egger试验（R值：截距=-7.037089，斜率=1.233829，P=0.042；K值：截距=-1.934481，斜率=-0.1016365，P=0.443；Angle值：截距=1.93355，斜率=-0.0824061，P=0.329；MA值：截距=3.201338，斜率=0.0156154，P=0.141），表明对TEG指标R值的分析中发表偏倚具有统计学意义，即R值受到发表偏倚的影响；而对TEG其他三项指标的分析，发表偏倚不具有统计学意义，即发表偏倚对K值、Angle值及MA值影响不大。

3 讨论

CPB是心脏外科手术中重要的辅助手段，主要作用是维持术中患者的循环功能，但极易导致患者凝血功能紊乱，进而造成其术后的非外科性出血。如前文所述，非外科性出血可增加二次开胸手术及术后并发症的发生率[8]。但随着科技和医学的进展，CPB有了很大的改进，其中高分子生物材料的生物相容性及抗凝特性有了较大的提高，血泵及氧合器也都在不断的更新换代。故而CPB对患者凝血功能的影响有了较大的改善，但程度有限。CPB术后仍需通过输血来继续改善患者凝血功能。并且至今还没有统一有效的预测心脏术后输血需求的检测方法[27]。同时血液供需之间的矛盾逐渐增大，但这也促进了各临床医生及学者对术后输血的研究。随着研究的加深，发现通过传统的凝血试验来指导患者术后输血的效果是有限的[28,29]。此外，研究者发现TEG较凝血试验在指导术后输血方面更有优势，因为它检测的是凝血全貌，了解的是血液凝固的动态变化情况，并且TEG能够较快的显示检测结果。1999年Shore等[30]就证实TEG可指导心脏术后的输血。而2013年Bolliger等[31]也表明在指导输血方面TEG可显著减少输血量。更有文献表明如果患者凝血试验结果异常而TEG结果正常时，可考虑暂不予输注血制品[32,33]。

TEG指导输血可个体化、精准化，使输血更加安全有效。根据2011年Afshari对心脏外科患者进行的一项大型回顾性研究，及对出血患者进行的一项Meta分析，均未表明TEG对术后并发症的发病率和死亡率有关[34]。即从安全性的角度表明了TEG指导术后输血的可行性。但TEG也有一定的局限性，正常情况下，凝血过程是以血小板黏附于受损的血管壁为起始，但TEG无法检测这种血小板和血管内皮的相互作用。典型例子即VwF因子缺乏的患者，其血凝块功能可以正常，但因血小板与血管内皮之间粘附性差，导致血凝块不能粘附到受损的血管壁处而造成出血[35]。此外TEG指导临床输血的最主要问题还在于输血的参考标准仍存在较大争议[9-14]。存在争议的原因复杂且多，作者结合临床，在实际工作中发现TEG检测时很容易受到影响，尤以R值为甚。但尚无循证医学对CPB手术前后TEG各指标的参考价值进行分析。

本Meta分析结果中TEG各指标95%可信区间均不包含0，故而说明各项指标都均有统计学意义，即CPB对TEG各指标均有影响。这亦是TEG指导CPB术后输血的基础，同时也表明，CPB手术前后患者的凝血因子、纤维蛋白原及血小板等凝血物质的确有较大的变化。

反应凝血因子的R值是从TEG测试开始到图形开口至2 mm的时间，反映所有参加凝血因子的综合作用以判断凝血因子是否缺乏或活性是否降低。其标准化均数差为0.74仅小于0.88（MA值），表明其受CPB的影响仅次于MA值，即CPB对患者凝血因子亦有较大损害。但其95%可信区间宽度0.83显著大于其他三项，可表明其精密度显著低于其他三项，即其误差较大，可靠性较低。同时其I2=85%表明R值来源异质性高，从R值的亚组分析来看，样本量大小及研究中心均是其异质性来源，且分亚组后其异质性仍高，与临床上R值最易受影响有关，如：上杯操作的时间、试剂与血样的配比、机器的校对及实验人员是否正规培训等均会产生误差。以上亦可说明其参考价值远低于其他三项指标。这与在一项研究中R值敏感性较其他指标均低的结果相符[36]。

主要反应纤维蛋白原的是K值和Angle值，其中K值反应血凝块形成时间，是从R值检测完成到图形开口至20 mm的时间，反应纤维蛋白原和血小板在凝血块开始形成时的共同作用结果。Angle值是从血凝块形成点至描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角，即血凝块达到这一强度的速率。K 值和Angle角均反映纤维蛋白原的水平。K值标准化均数差为0.61小于0.74（R值）和0.88（MA值）但大于0.41（Angle值），说明K值受CPB的影响较MA值及R值小、较Angle值大。单从结果分析，可理解为CPB对纤维蛋白原的影响最小。但K值与Angle值的比较结果与实际临床中重度低凝状态下K值测不出而Angle值可以测出相符合，从两者可信区间宽度的比较来看，Angle值的参考价值较K值大。

MA值即最大振幅，反映血凝块最大强度或硬度，血块强度中，血小板的贡献约为80%， 纤维蛋白原的贡献约为20%。对于标准化均数差的比较，MA值最大，说明MA受CPB影响最大，与各文献中表明血小板质量和数量的受损是CPB术后非外科性出血的主要原因相符[37]。

TEG指导输血已经取得了很大的进步，其主要通过插入盛血杯中的小圆柱体上连接的传感器将血液凝固过程中小圆柱体转动的过程以图像的形式表现出来，并测量相应的值即TEG各指标。目前TEG指导输血主要是以R值做为输注新鲜冰冻血浆的依据，以MA值来决定是否输注血小板、以K值及Angle值来判断是否输注冷沉淀。根据该Meta分析，R值的参考价值远低于其他三项指标，且CPB对R值的影响仅稍次于MA值。既往众多研究都表明CPB主要损害患者的血小板，所以各学者多以血小板的损害为研究重点，但根据对临床实践中的观察及本Meta分析结果发现CPB术后凝血因子的损害亦较重，且TEG指标R值的可靠性远较其他指标低，故而在此希望有更多关于CPB对凝血因子损害的研究，以加快对TEG指导术后输血的完善，进而降低心脏术后非外科性出血的发生率。

CPB对心脏手术中患者凝血功能的损害以血小板为首，凝血因子次之，纤维蛋白原最轻；TEG指标中R值误差来源较多，其参考价值最小；余三项参考价值差异不大，但同为代表纤维蛋白原的K值与Angle值相比较而言，Angle值参考价值更大。