伊伐布雷定在急性失代偿性收缩性心力衰竭中的应用

余旭凡，关芬礼，姚 活

(阳江江华医院心内科，广东阳江529500)

控制急性冠脉综合征患者的心率对降低死亡率有决定性作用[1]。急性失代偿性收缩性心力衰竭(acute decompensated systolic heart failure，ADSHF)患者由于代偿或抗利尿激素的作用心率升高，可通过β受体-阻滞剂来降低，但该类药物存在潜在的负性肌力和动脉低血压等不良反应[2]。If电流抑制剂伊伐布雷定所产生的心率负变时效应不影响心肌收缩性、传导性和血压，已在心衰患者窦性心率的控制中被推荐使用[3]，但用于ADSHF的报道较少。本研究分析伊伐布雷定在ADSHF患者中的应用情况，为临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取阳江江华医院2016年8月至2018年12月因ADSHF入住的32例，年龄42～83岁，平均62.78±19.74岁，男女比例18/14，病程1～6年，平均(2.93±2.85)年。纳入标准：窦性心律，左室射血分数<40%，收缩压(SBP)>90 mmHg，静息心率>70 bpm。排除标准：住院期发生心源性休克，计划对肌力障碍治疗，急性冠状动脉综合征，6个月内有脑卒中或短暂性脑缺血发作，瓣膜病，病态窦房结综合征，QT间期延长综合征，天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平≥100 U/L，血胆红素≥3.0 mg/dl，肌酐≥2.5 mg/dl。

1.2 治疗方法

伊伐布雷定(施维雅(天津)制药有限公司，国药准字J20160081)标准剂量5 mg，口服，2次/d；75岁以上的患者剂量为2.5 mg。服药后心电监护不少于72h。若血流动力学指标有恶化，立即终止服药。首次服药72 h内，禁止上调剂量；72 h后，根据以下情况调整剂量：①如心率未降低20%，上调至7.5 mg；②如静息心率<50 bpm，减量至2.5 mg，若减量后仍<50次/min，则停用；③如无上述情况，维持原剂量，持续4周。

1.3 观察指标

记录患者入院时(T1)、给予伊伐布雷定治疗前2 h(T2)、伊伐布雷定治疗24 h后(T3)、出院前一日(T4)4个时间点的以下指标：心率(BPM)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均血压(MBP)、外周血氧饱和度(SpO2)、纽约心脏协会(NYHA)心功能分级、血浆氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)浓度。临床状况依据NYHA心功能分级分为基线和出院。NT-proBNP浓度采用深圳瑞莱生物工程有限公司的NT-proBNP(双向测流免疫法)试剂盒检测。

1.4 统计学方法

2 结果

32例患者均接受了伊伐布雷定的治疗，未出现因心动过缓或其它不良反应导致血流动力学指标的恶化。32例患者在院平均服药时间(14.59±6.31)天，23例(71.88%)患者入院第2天即开始口服伊伐布雷定，出院时伊伐布雷定日平均剂量为(9.33±2.69)mg。

2.1 各时点血流动力学参数变化情况

在T1、T2、T3、T4时点，患者各血流动力学参数观察指标的变化情况见表1。在T1～T4期间，心率(P=0.002)、SBP(P=0.011)和NT-proBNP(P=0.049)的变化有统计学意义，MBP、DBP和SpO2的变化无统计学意义(P>0.05)在T1与T2，各指标无统计学的意义(P>0.05)；在T2与T3时，心率HR(P=0.006)和SBP(P=0.012)下降明显，MBP、DBP和SpO2变化无统计学差异(P>0.05)。SBP在T3开始下降，但无血流动力学恶化的状况。在出院时(T4)，心率(T3-T4：P=0.002)继续下降，SBP在T3下降后升高(T3-T4：P=0.013)，相较与T1时变化无统计学意义(P=0.089)。服用伊伐布雷定前的平均心率降低了5.65±8.7 6bpm。出院时NYHA分级有了明显的降低，分别有21例(65.63%)和7例(21.88%)患者提高了1级和2级。

2.2 NT-proBNP与心率变化的相关性

NT-proBNP在服药前(T1和T2)与心率的下降直接相关(T1：rs=0.607，P=0.041；T2：rs=0.761，P=0.021)，在T2时的水平与服药24h后心率的下降水平相关(r=0.697，P=0.028)。观察期始末(T1-T4)NT-proBNP的总下降水平与服药后心率在3个时点的下降水平相关性为T2：r=0.672，P=0.038；T3：r=0.707，P=0.071；T4：r=0.695，P=0.021。分析NT-proBNP和心率在T1-T2和T2-T4这两个区间变化的相关性时，在T1-T2区间无相关性，而T2-T4区间有相关性(rs=0.775，P=0.024，见表1)。

表1 患者各血流动力学参数观察指标的变化情况

注：*表示时间点比较的显著性水平，重复测量资料方差分析提示Mauchly′球对称性检验符合球形，且时间主效应有统计学意义(P=0.042)，T2、T3与T4 vs.T1交互作用无统计学意义(P=0.153)；#表示时间效应的显著性水平。a代表与T1比差异有统计学意义(P<0.05)；b代表与T2比差异有统计学意义(P<0.05)；c代表与T3比差异有统计学意义(P<0.05)；d代表与T1～T4间差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

心率是心肌耗氧量和能源利用率的主要决定因素，它调节心脏后负荷，减少舒张期灌注时可能引发的缺血和心率失常[4]。ADSHF患者常表现为心率增加，降低心率是防止心源性休克和多器官衰竭的有效治疗策略之一[5]。伊伐布雷定能更好地给心脏提供氧合，使心脏在休息和运动时的心率呈现迅速、持续和剂量依赖性的降低[6]，但对左心室收缩无显著影响[7]。有研究表明，在原发性血管成形术中，伊伐布雷定有助于血管重建[8]。在晚期心衰患者中，静脉给药4h后，尽管DBP显著下降，但心率降低27%，每搏量和心排出量增加[9]。对于经心脏旁路和儿茶酚胺诱导的心动过速后出现低心输出量综合征的危重患者，口服伊伐布雷定4h后对心率的影响达到最大[10]。心动过速可能是一种补偿机制，口服或静脉给药使心率迅速持续降低可能是ADSHF患者治疗面临的一个问题，在无外部原因所致的心动过速ADSHF患者中更为明显。但是治疗窗口很宽，足以避免并发症[11]，所以本研究所纳入的病例也包含此类情况。

本研究所有所有患者在口服伊伐布雷定24 h后，心率减少11.07±7.32 bpm，在出院时心率降低程度达到最大19.03±10.37 bpm，表明伊伐布雷定降低心率的效果快速且持续。在T3时SBP均出现下降，且无血流动力学恶化状况发生。MBP、DBP和SpO2改变无统计学意义，表明血流动力学的稳定性[9]。反映临床状态的NYHA心功能分级，在出院时NYHA提高，可能与T3至T4时心率显著降低有关。在服用伊伐布雷定之前，NT-proBNP和心率显著相关，这与SargentoL等[12]在慢性心力衰竭患者中的研究结果类似。此外，总NT-proBNP的下降(T1-T4)与伊伐布雷定服用前后的心率相关。但是，这种相关性仅存在于T2和T4期。由于心率改变可调节心衰患者的心脏后负荷，选择性降低心率可改善总动脉顺应性，有效降低动脉弹性，从而改善心室-动脉耦合。因此，心率和NT-proBNP下降之间的相关性可以主要归因于服用伊伐布雷定。