消癌平口服液联合PC方案治疗非小细胞肺癌及对基质金属蛋白酶的影响

谷见法,李艳艳,冯应勤,易善永,刘松格,冯帆

(郑州大学附属郑州中心医院肿瘤科,郑州 450007)

目前，肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，从病理分型来看，非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%。由于早期症状不明显，部分患者发现时为中晚期，无法手术，以化疗为主要治疗手段[1-2]。多数化疗药物毒性作用较大，导致有些患者难以耐受而不得不放弃[3]。中医药是祖国医学的瑰宝，有不少对癌症行之有效的药物。

消癌平，以通关藤为主要成分，常用的剂型包括片剂、口服液和注射剂。有报道显示通关藤提取物在体内外均有明显抗肿瘤作用，且具有一定的免疫调节功能[4-5]，对包括NSCLC在内的多种肿瘤均有肯定疗效[6-8]。但相关机制研究不多。大量研究表明基质金属蛋白酶(MMPs)与肿瘤的侵袭、转移密切相关[9-10]。本研究观察了消癌平口服液联合PC方案治疗NSCLC的疗效及对血清MMPs的影响，以期进一步探讨消癌平制剂抗肿瘤的可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017年3月至2018年11月我科收治的76例原发性NSCLC患者的病历资料，按治疗方式的不同分为对照组40例和观察组36例。其中，对照组男22例，女18例；年龄范围36～75岁，年龄(57.9±16.6)岁；临床分期：Ⅲa期11例，Ⅲb期23例，Ⅳ期6例；病理分型：鳞癌21例，腺癌16例，鳞腺癌3例；最大肿瘤直径(5.4±1.8)cm。观察组男21例，女15例；年龄范围38～76岁，年龄(56.1±12.5)岁；临床分期：Ⅲa期7例，Ⅲb期25，Ⅳ期4例；病理分型：鳞癌19例，腺癌16例，鳞腺癌1例；最大肿瘤直径(5.6±1.4)cm。两组患者临床资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：原发性NSCLC，经CT、组织学或细胞学确诊；有影像学可测量肿瘤病灶；骨髓及肝肾功能正常；预计生存时间>3个月；卡氏功能状态(KPS)评分>60分；知情同意。排除标准：合并神经、精神疾患、认知功能障碍；体质较差无法接受化疗；合并严重感染等。

1.3 治疗方法 对照组予PC方案，即注射用培美曲塞二钠[江苏豪森药业股份有限公司生产，规格：500 mg(以培美曲塞计)]500 mg /m2，溶于100 mL 0.9%氯化钠水溶液中静滴，d1；注射用顺铂(江苏豪森药业股份有限公司生产，规格：6 mL:30 mg)75 mg/m2，溶于500 mL 0.9%氯化钠水溶液中静滴，d1。PC方案前1周及给药当天肌注维生素B12注射液(广东三才石岐制药股份有限公司生产，规格：1mL：1mg)，1 毫克/次；口服叶酸片(北京斯利安药业有限公司生产，规格：0.4 mg)，1片/天，持续至培美曲塞末次给药后21 d。PC方案前1 d、给药当天及给药后1 d，给予地塞米松片(浙江仙琚制药股份有限公司生产，规格：0.75 mg)，4片/次，2次/天。3周为1周期。治疗组在此基础上口服消癌平口服液(陕西杨凌科森生物制药有限责任公司生产，规格：每支装10 mL)，1支/次，2次/天。

1.4 观察指标 (1)近期疗效：2个周期后方可评价疗效，根据RECIST实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，临床有效率(ORR)=CR+PR，临床控制率(DCR)=CR+PR+SD。(2)生活质量：采用KPS评分评价。(3)MMPs含量：ELISA法测定血清MMP-2、MMP-7、MMP-9。(4)毒性作用：密切观察并记录治疗过程中的毒性作用，按照RTOG标准分为0～Ⅳ度。

2 结果

2.1 近期疗效比较 所有患者均完成12周以上的治疗，可以评价疗效。经统计，对照组ORR和DCR分别为2.5%和42.5%，观察组分别为8.3%和69.4%，观察组DCR较高。两组等级疗效资料比较，P=0.010。见表1。

表1 两组临床疗效比较

注：两组比较，Uc=1.293，P=0.010;CR为完全缓解，PR为部分缓解，SD为稳定，PD为进展，临床有效率(ORR)=CR+PR，临床控制率(DCR)=CR+PR+SD

2.2 KPS评分比较 治疗前，两组KPS评分分别为(68.8±8.2)分和(69.3±12.3)分，组间差异无统计学意义(P>0.05)。化疗后，两组分别为(75.8±5.7)分和(80.3±7.0)分，均有不同程度升高(t=2.329和4.146，P<0.05)；组间比较，观察组高于对照组(P<0.05)。

2.3 MMP-2、MMP-7、MMP-9含量比较 治疗前，两组患者血清中MMP-2、MMP-7、MMP-9含量差异无统计学意义(P>0.05)。化疗结束后，两组MMP-2、MMP-7、MMP-9含量均明显降低(P<0.05)；且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.4 毒性作用比较 两组毒性作用主要是骨髓抑制和胃肠道反应。经统计，观察组白细胞减少和乏力发生率显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

3 讨论

基质金属蛋白酶是一个大家族，根据作用底物以及片断的同源性，可分为胶原酶、明胶酶、基质降解素、基质溶解素、furin活化的MMP和其他分泌型MMP共6大类。其中，MMP-2和MMP-9属于胶原酶[11-13]，可以水解多种类型的胶原、层黏联蛋白和弹力蛋白，通过破坏肿瘤细胞周围的基底膜和调节血管内皮生长因子(VEGF)，促进肿瘤细胞的移行、侵袭、转移和肿瘤血管的生成。MMP-7属于基质溶解素，在MMPs中分子量最小，基质底物较为广泛，不但对多种细胞外基质发挥着降解的作用，并且对其他潜在形式的MMPs起着激活效应，其含量高低与NSCLC的发生、发展和预后密切相关[14]。有研究[13]认为，MMP-9是NSCLC诊断的肿瘤标志物，结合MMP-7可提高确诊率。

表2 两组血清MMP-2、MMP-7、MMP-9含量比较

表3 两组不良反应比较

顺铂是一种细胞毒药物，溶解后可直接通过带电细胞膜，与DNA形成交叉连接而损伤DNA，也可抑制RNA和蛋白质合成；培美曲塞是一种核苷酸合酶/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，可多途径抑制嘧啶和嘌呤合成，以发挥抗肿瘤作用。两者联用可协同起效，发挥更强大的抗肿瘤作用[15-17]，因此，本研究以PC方案为基础治疗。

通关藤中含有甾体苷、醇类、多糖、生物碱、有机酸、树脂及色素等多种成分，其中特有成分新C21-甾体苷能诱使微管卵蛋白集合，损伤微管功能，从而使癌细胞丧失有丝分裂的能源。此外，还有具有抑制肿瘤细胞分化、诱导细胞凋亡等功能[18-20]。但通关藤或消癌平制剂是否存在对MMP的影响未见研究。

本文结果表明，治疗后，观察组临床控制率为69.4%，明显高于对照组的42.5%(P<0.05)。与对照组相比，观察组KPS评分显著升高，观察组白细胞减少和乏力发生率分别为30.6%和22.2%，均显著低于对照组的62.5%和57.5%(P<0.05)。与已有报道[21-22]类似。本研究ELISA法同时测得观察组血清MMP-2、MMP-7、MMP-9含量显著降低，推测观察组通过下调MMP含量，抑制肿瘤转移、侵袭，提高临床疗效；通过提高机体免疫功能，降低了毒性作用如白细胞减少、乏力的发生率。

综上所述，消癌平口服液联合PC方案化疗对NSCLC具有较高的临床疗效和较好的耐受性，其机制可能与下调MMP有关。对于患者的长期随访观察仍在进行中。