虚拟康复训练系统结合柴胡龙骨牡蛎颗粒治疗稳定性冠心病病人心理应激性心肌缺血的临床研究

心理应激性心肌缺血(mental stress-induced myocardial ischemia，MSIMI)是冠心病中一种与应激相关的类型。荟萃分析表明，MSIMI在稳定性冠心病中高达70%[1]。MSIMI不同于运动和药物负荷引发的心肌缺血，临床上没有明显的心前区不适等心肌缺血的症状，发作较为隐匿，而且发作时可能没有缺血的心电图表现，临床工作中误诊、漏诊率较高。MSIMI除影响病人生活质量外，还会导致临床预后恶化，死亡风险增加。目前MSIMI治疗主要通过药物、运动干预、行为心理学等方法，常规康复训练形式单一枯燥，训练过程单调无趣，病人总是处于被动状态，容易产生厌烦抵触情绪，降低病人的治疗依从性。虚拟康复训练系统属于一种生物反馈疗法，可以通过趣味性智能化训练，使病人易于接受并能始终保持高度依从性及积极性。中药汤剂诊治根据中医整体观念以及辨证和辨病相结合的原则，兼顾“神明之心”和“血脉之心”，从而达到双心同治的目的。本研究将上述两种治疗方法形成一套序贯性的康复治疗方案应用于冠心病MSIMI病人康复治疗中，依托现代医学最新的诊治手段，构建完善的双心医学中西医结合诊疗体系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 采用随机平行对照方法，选择2016年10月—2018年3月在北京中医药大学附属护国寺中医医院门诊及住院的冠心病病人，通过问诊、量表测评等初筛冠心病合并精神心理障碍的病人，获得符合标准病人246例，对病人进行精神压力测试，192例病人获得了完整的数据，为研究主要分析样本。192例病人中，89例(46.4%)病人被诊断为MSIMI。89例筛选阳性病人应用Epi Calculator 2000软件生成随机数字表，随机分为康复+中药组(30例)、中药组(29例)及对照组(30例)。中药组失访1例，实际完成28例；康复+中药组因家庭住址变动自愿退出1例，实际完成29例；对照组1例未按规定治疗方法进行治疗给予剔除，1例病人失访，实际完成28例。在完成试验的病人中，康复+中药组29例，男15例，女14例；年龄53～82(64.60±7.89)岁；病程0.5～30.0(11.8±3.8)年；其中28例高血压，27例血脂异常，19例糖尿病。中药组28例，男14例，女14例；年龄53～81(63.10±7.19)岁；病程0.5～29.0(10.4±5.8)年；其中23例高血压，22例血脂异常，13例糖尿病。对照组28例，男14例，女14例；年龄54～81(66.60±7.52)岁；病程1.0～32.0(12.6±5.1)年；其中27例高血压，26例血脂异常，15例糖尿病。3组病人年龄、病程、基础疾病比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 ①符合2010年中华人民共和国卫生部发布的《冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准》中关于稳定型心绞痛(SA)的诊断标准；②冠心病处于临床稳定状态，即近期(3个月)未发生心肌梗死、不稳定心绞痛，未行冠状动脉旁路移植术(CABG)，或任何其他血运重建术，如经皮腔内冠状动脉成形术/支架置入术，以及近期(3个月)没有血运重建术计划的病人；③符合焦虑症状诊断且焦虑自评量表(SAS)评分≥50分，符合抑郁症状诊断且抑郁自评量表(SDS)评分≥53分；④符合中医气滞血瘀、心胆郁热辨证标准；⑤年龄45～85岁，性别不限；⑥生命体征平稳，有认知及表达能力；⑦签署知情同意书者。

1.3 排除标准 ①严重心、肝、肾疾病或严重器质性疾病、肿瘤病人；②有休息或运动时出现的复杂室性心律失常，中、重度房室传导阻滞者；③有严重认知障碍及精神异常无法交流者；④左心室射血分数(LVEF)<40%；⑤目前口服抗焦虑、抑郁药物治疗者；⑥血肌钙蛋白水平升高；⑦其他器质性心脏病、心瓣膜病、心肌病及心包炎；⑧妊娠、哺乳期妇女；⑨对多种药物过敏的过敏体质者。

1.4 剔除及脱落标准 ①纳入后发现不符合入选标准或未按规定治疗方法进行治疗或资料记录不完整无法判断疗效的病例；②入选病例发生严重不良事件、出现并发症而不宜继续接受治疗者；③临床资料收集不完整或中途死亡及退出观察者。所有剔除病例疗程已完成2/3者，计入疗效统计。

1.5 方法 研究过程分两步进行，第一步先通过问诊、量表测评等初筛冠心病合并精神心理因素的病人，应用标准的精神压力测试施加心理应激，然后通过心电图、超声心动图观察有无心肌缺血、室壁运动异常或LVEF的变化确诊。确诊后的MSIMI病人进行全面评估检查，随机分为对照组、中药组和康复+中药组进行治疗，并收集数据资料。

1.5.1 诊断筛选流程 对就诊的明确诊断冠心病病人应用《双心疾病中西医结合诊治专家共识》中推荐方法进行初筛。初筛步骤：①是否有睡眠不好或是已经明显影响日间精神状态或需要用药；②是否有心烦不安及对以前感兴趣的事物失去兴趣；③是否有明显的身体不适但多次检查均不能发现能够解释的原因；上述问题没有或仅有一个问题回答“是”，则排除诊断，继续给予冠心病标准治疗，有两个及以上问题回答“是”，则接受SAS及SDS评估病人是否存在焦虑、抑郁，SAS评分<50分或(和)SDS量表评分<53分的病人排除诊断，继续给予冠心病标准治疗，剩余病人则采用标准刺激程序来施加心理应激，然后通过心电图、超声心动图观察有无心肌缺血、室壁运动异常或LVEF的变化来进行确诊。

精神压力测试[1]：所有受试者在参加任何进一步的评估前，均签署知情同意书。在进行精神压力测试前，服用β受体阻滞剂的病人，经心内科医师评价准许后，可停用β受体阻滞剂24～48 h，具体时间取决于具体药物的半衰期。其他心脏治疗药物在压力测试期间可以继续服用。病人进入测试单元，进行静息状态心电图、超声心动图检查，休息20 min后，参与者依次进行3项心理应激任务：心算(测试Ⅰ)、伴随愤怒回忆的公众演讲(测试Ⅱ)、干扰性色卡测试(测试Ⅲ)。心算，给定1个4位数，要求被测试者尽可能快而准确地做连续减7的心算，同时测试者在一旁督促以增加被测试者的紧张与压力，此过程持续5 min。伴随愤怒回忆的公众演讲，要求被测试者回忆并讲述近期经历的不愉快的、令人愤怒的事件，需讲述给3位着白大衣的观察者，在此过程中观察者就事件的细节进行提问，问题须是易使病人激惹或令其不快的，此过程持续5 min。干扰性色卡测试，要求被测试者按照颜色快速说出颜色的名称，第1种试验是在无字意干扰的状况下测定对颜色的识别速度，第2种是在有字意干扰的状况下(文字与颜色不一致)，测定对颜色的识别速度，此过程持续约5 min。心理应激诱导试验测试进行到满5 min时停止，立即进行超声心动图和心电图检查。相对于静息状态符合下列条件可以诊断为MSIMI：①出现室壁运动异常或室壁运动异常恶化；②LVEF减少5%～8%；③心电图示2个或以上的导联发生ST段改变(压低或抬高)持续≥3个连续心跳。上述检查在每次精神压力测试结束后立即进行。每次压力测试后休息10 min。在每次休息时间的最后3 min和每次精神压力任务中，每分钟测量1次血压和心率。病人整个压力测试程序均于心电监护下进行，测试单元配齐抢救设备，出现症状如胸痛，有放射至臂部、耳部、颌部、背部的疼痛，头晕目眩，气短，出汗过多，恶心呕吐，脉搏不规律均可终止测试。

1.5.2 治疗方法 入选病人在治疗前均签署知情同意书，进行西雅图心绞痛评分，完善动态心电图(Holter)检查，获取心率变异相关指标。因病人筛选试验时已行心电图、超声心动图等检查，故本阶段不再给予重复检查。基础治疗：参照《2010慢性稳定性冠心病管理中国共识》给予病人冠心病稳定型心绞痛的常规西药治疗，包括改善冠心病预后药物(阿司匹林、β受体阻滞剂、他汀类降脂药、血管紧张素转换酶抑制剂)、改善心绞痛症状药物(硝酸酯类、钙离子拮抗剂)以及其他治疗药物如曲美他嗪等，同时进行健康饮食、运动、生活方式的宣教。对照组在基础治疗的基础上匹配等剂量安慰剂颗粒，1剂/日，分为两袋，分早、晚两次口服。安慰剂由北京康仁堂公司提供，为避免最终疗效分析混杂药物的安慰剂效应，按照康仁堂标准安慰剂程序制定，制成与柴胡龙骨牡蛎颗粒外观、性状一致的颗粒型安慰剂(5%原药+95%糊精)。2周为1个疗程，共6周。中药组在基础治疗基础上应用柴胡加龙骨牡蛎颗粒(北京康仁堂公司提供)。药物组成：柴胡10 g，黄芩10 g，桂枝10 g，法半夏10 g，生龙骨(先煎)15 g，生牡蛎(先煎)15 g，珍珠母(先煎)15 g(代铅丹)，茯苓15 g，党参10 g，酒大黄10 g，生姜2片，大枣2枚。每日1剂，分为两袋，分早、晚两次口服。2周为1个疗程，共6周。康复+中药组在基础治疗的基础上应用柴胡加龙骨牡蛎颗粒(方药及疗程同单纯中药组)，并同时应用虚拟康复训练系统进行认知心理康复治疗。本院与北京碟和安谊公司进行专业人才合作，引进了该公司最新研制的动能医生情景互动康复系统，每周训练5 d，每日1次，每次20～30 min，训练项目主要有丛林行进、瀑布落石、盖房子、超市内购物、赛车等趣味性、挑战性游戏。训练计算完成度及完成时间，每日建立病人排行榜[2]。随访期间干预措施：第6周～第10周为随访期，该阶段仅给予基础治疗药物，不得给予任何抗焦虑、抑郁作用的中药、中成药或西药。

1.6 观察指标

1.6.1 主要疗效指标 ①MSIMI疗效：包括心率变异性(heart rate variability，HRV)、室壁运动得分指数(WMSI)、LVEF、心理应激任务总数。②心理障碍疗效：SAS评分、SDS评分、症状自评量表(SCL-90)评分、应对方式(成熟型、混合型、不成熟型)。③生活质量疗效：西雅图心绞痛量表(SAQ)评分、健康状况调查问卷(SF-36)中文版评分。

1.6.2 安全性指标 ①血、尿、便常规；②肝功能[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)]；③肾功能[尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)]；④不良反应发生率。

2 结 果

2.1 SF-36评分比较 治疗后3组SF-36评分均较治疗前增高(P<0.05)。康复+中药组、中药组社会功能、情感职能、精神健康评分改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 3组SF-36评分比较(±s) 分

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.2 SAQ评分比较 治疗后3组躯体活动受限度、心绞痛发作、心绞痛稳定状态、治疗满意度、疾病认知程度评分均较治疗前好转(P<0.05)。康复+中药组治疗满意度及疾病认识程度优于中药组与对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 3组SAQ评分比较(±s) 分

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与中药组治疗后比较，2)P<0.05；与对照组治疗后比较，3)P<0.05

2.3 心率变异性指标比较 治疗后康复+中药组相邻正常R-R间期均数的标准差(SDNN)、相邻正常R-R间期差值大于50 ms的个数占总心搏数的百分比(PNN50)较治疗前改善，差异有统计学意义(P<0.05)；中药组与对照组治疗后无改善。详见表3。

表3 3组心率变异性指标比较(±s)

注：rMSSD为相邻R-R间期标准差值的均方值。与本组治疗前比较，1)P<0.05

2.4 WMSI、LVEF比较 安静时，3组WMSI、LVEF治疗前后比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，说明WMSI、LVEF在安静状态下变化不明显。康复+中药组治疗后3项测试WMSI、LVEF均较治疗前改善(P<0.05)，而中药组测试Ⅱ、测试ⅢWMSI、LVEF治疗前后比较，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 3组精神压力测试中WMSI、LVEF比较(±s)

与本组治疗前比较，1)P<0.05

2.5 SAS、SDS评分比较 治疗后，中药组+康复与中药组SAS评分、SDS评分均较治疗前改善，差异有统计学意义(P<0.05)；康复+中药组SAS评分改善程度优于中药组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 3组SAS、SDS评分比较(±s) 分

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与中药组治疗后比较，2)P<0.05

2.6 心理应激任务总数比较 康复+中药组及中药组在压力测试中心理应激任务总数均较治疗前减少，差异有统计学意义(P<0.05)，且康复+中药组优于中药组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表6。

表6 3组心理应激任务总数比较 例

2.7 SCL-90评分比较 筛选阳性病人SCL-90因子(除偏执外)得分均显著高于全国常模，详见表7；中药组与康复+中药组治疗后SCL-90绝大多数因子(除偏执)得分均较治疗前改善(P<0.05)，中药组与康复+中药组焦虑、恐惧因子得分比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表8。

表7 筛选阳性病人与全国 SCL-90常模比较(±s) 分

表8 3组SCL-90评分比较(±s) 分

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与中药组治疗后比较，2)P<0.05

2.8 应对方式比较 康复+中药组治疗后较治疗前及中药组改善，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表9。

表9 3组应对方式结果比较 例

3 讨 论

MSIMI是冠心病中一种与应激相关的类型。国内外文献对于MSIMI的诱发机制、病理机制等认识日趋完善，但在治疗方面相关文献报道较少，其相关诊疗尚不规范，临床缺乏具有可行性的治疗方案。

MSIMI属中医“郁证”“胸痹”“心悸”“怔忡”等范畴，常由焦虑、抑郁、恐惧等情志过极引起气血运行失常，致使心气虚损、心脉痹阻等，表现为心慌、烦躁、气短、胸闷、胸痛、自汗、失眠等。中医学认为“心”的生理功能包括“主血脉”与“主神明”，即心不仅主司血液在脉道运行，还具有主意识、思维、情志等精神活动的作用。《灵枢·口问篇》曰：“心者， 五脏六腑之主也，故悲哀愁忧则心动，心动则五脏六腑皆摇。”明确指出不良精神心理状态对机体具有重要影响。故双心疾病可以借鉴中医“双心学说”治疗，即中医的“血脉之心”和“神明之心”，且“血脉之心”和“神明之心”双心一体，生理相依，病理互损，双心为病。基于“双心医学”理论，改善心肌缺血可以缓解病人心理障碍，又可改善心肌缺血，两者效应可相互加强，放大治疗效果[3]。

柴胡加龙骨牡蛎汤作为中医安神剂名方，因其立法精妙、适用范围广泛，有“抑郁状态为之证”之说，在现代临床应用中已取得了较好的疗效，也已经有了确切的治疗机制研究。柴胡加龙骨牡蛎汤不但可以改善病人的精神症状，而且能平和阴阳，通畅一身上下气机，对心血管系统有明显的调节作用，且临床上很少出现毒副作用、不良反应。与西药作用靶点单一相比较，

往往可以达到全身调理、标本兼顾的效果。虚拟康复训练系统通过提供多种形式的反馈信息，使病人以自然方式与具有多种感官刺激的虚拟环境中的对象进行交互，使枯燥单调的康复训练过程更轻松、更有趣和更容易，依从性增加。利用计算机的优势，还可以同时对病人进行心理治疗，不断地给病人以正确的心理暗示和鼓励，并配以优美的音乐和图像，增加训练的乐趣，起到事半功倍的效果[2-3]。

本研究结果显示，康复+中药组治疗后对于事件的应对方式发生了改变，从“退避”“自责”逐渐转变为“接受现实”“解决问题”等更成熟的应对方式；康复+中药组病人在引发MSIMI的负性情绪方面得到了改善，故在测试中出现心理应激的任务数也相应减少，WMSI、LVEF等指标也得到相应的改善，提示病人心脏功能改善。康复+中药组病人治疗后SDNN、PNN50较治疗前明显改善(P<0.05)， 提示经治疗后病人自主神经功能状态得到了改善，迷走神经活性、交感和迷走神经张力的平衡性增强，交感神经活性降低[4]。结果提示治疗方案通过行为治疗，改变病人的不良认知模式，从而提高病人对社会、生活及自身问题的应对能力，促使病人以更积极的方式面对问题，解决问题，从而改善病人的负性情绪，减少因负性情绪导致的MSIMI。计算机系统能更有效地实现康复治疗方案，进行个体化的精准治疗指导，并且治疗效果能更好地迁移到现实生活中，从而使病人的行为认知模式逐渐发生变化，从而达到“双心”同治的目的。柴胡加龙骨牡蛎汤解郁理气缓情志之过极，以治“神明之心”，活血通脉复心主血脉，以治“血脉之心”，同时改善心绞痛症状和心理障碍。现代研究显示，柴胡加龙骨牡蛎汤通过其对脑部神经递质的调控，从而达到调节自主神经功能，使心脏适应应激时代谢需要的上升，改善冠状动脉微循环，加强心肌耐缺氧能力，从而达到改善心脏功能的目的[5-7]。

中药结合虚拟康复训练系统对病人的生理、病理和心理康复均有利。既往研究显示，中药结合虚拟康复训练系统能增强病人心肺功能，增加病人心率储备，提高病人运动代谢当量，其疗效与指南推荐的治疗方案可达到相同的效果。同时此治疗方案可有效减少焦虑、敌对、恐惧情绪，改善不良应对方式，调节神经功能，提高生活质量，增加病人治疗依从性。但因本研究观察病例数有限，故还需要不断扩大样本量，并从心理、生理等多方面角度进一步观察和证实。