甲状腺微小乳头状癌淋巴结转移的危险因素分析

陈一帆

[摘要] 目的 分析讨论甲状腺微小乳头状癌发生淋巴结转移的危险因素，为临床个体化治疗提供帮助。方法 方便选取2015年5月—2019年1月在该院普外科住院的甲狀腺微小乳头状癌患者共180例，讨论患者性别、年龄、肿瘤大小、病灶情况等因素对淋巴结转移的影响。结果 共180例患者，淋巴结转移率为30.6%（55例），男性、年龄低于55岁、肿瘤横径>5 mm、被膜外侵犯、多中心性癌、双侧腺叶癌是甲状腺微小乳头癌患者淋巴结，尤其是中央区淋巴结转移的危险因素，差异有统计学意义（P<0.05）;而侧颈部淋巴结转移与性别、年龄无关，仅与肿瘤大小、被膜外侵犯、多中心性癌、双侧腺叶癌有关，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 若患者男性、年龄<55岁、肿瘤横径>5 mm、被膜外侵犯、双侧腺叶癌，中央区清扫是必须的治疗手段。若患者肿瘤横径>5mm、被膜外侵犯、多中心性癌，除了双侧腺叶切除及中央区清扫，术后仍需要I131等进一步治疗，术后随访中对应该重点关注侧颈部淋巴结的情况。

[关键词] 甲状腺微小乳头状癌;中央区淋巴结转移;侧颈部淋巴结转移

[中图分类号] R736          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）10（c）-0108-04

[Abstract] Objective To analyze and discuss the risk factors of lymph node metastasis in thyroid micropapillary carcinoma， and to provide clinical individualized treatment. Methods A total of 180 patients with thyroid micropapillary carcinoma who were admitted to the hospital from May 2015 to January 2019 were conveniently selected. Analyze the effects of gender， age， tumor size and lesions on lymph node metastasis. Results A total of 180 patients had a lymph node metastasis rate of 30.6%（55 cases）， men， age less than 55 years， tumor diameter >5 mm， extra-membrane invasion， multi-center cancer， bilateral adenocarcinoma were thyroid micropapillary carcinoma Patients with lymph nodes， especially central lymph node metastasis risk factors，the difference was statistically significant（P<0.05）; and lateral cervical lymph node metastasis were not related to gender and age， only with tumor size， extracapsular invasion， multicentric cancer， double Lateral adenocarcinoma was associated，the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion If the patient is male， younger than 55 years old， tumor diameter greater than 5mm， extra-membrane invasion， bilateral adenocarcinoma， central area cleaning is an essential treatment. If the patient's tumor diameter is greater than 5mm， extra-membrane invasion， multi-center cancer， in addition to bilateral lobectomy and central region cleaning， I131 and other treatments are still needed after surgery. Postoperative follow-up should focus on the lateral cervical lymph nodes.

[Key words] Thyroid micropapillary carcinoma; Central lymph node metastasis; Lateral cervical lymph node metastasis

全球甲状腺癌的发病率逐年升高，中国的甲状腺癌患者同样迅速增加，占其中绝大多数的是甲状腺乳头状癌。在乳头状癌中，直径≤10 mm的肿瘤被定义为甲状腺微小乳头状癌。对大多数甲状腺微小乳头状癌患者来说，预后是相当良好的，10年存活率可以达到99%。但仍有部分患者出现复发及转移，不得不接受再次手术或131I等治疗，严重影响生存期、生活质量。有文献报道，甲状腺癌的淋巴结转移与肿瘤复发具有相关性， 中央区淋巴结是绝大多数乳头状癌患者发生颈淋巴结转移的第一站，也是最常见的区域。因此，研究甲状腺微小乳头状癌患者淋巴结转移的危险因素，对手术方案的选择以及后续治疗具有重大意义。对于术前评估中怀疑淋巴结发生转移的甲状腺微小乳头状癌患者来说，治疗性或者预防性的淋巴结清扫是必须的[1]。但对那些术前评估中没有淋巴结转移证据的患者来说，是否进行淋巴结清扫还存在争议[2]。

该研究回顾性的研究方便选取于2015年5月—2019年1月在该院手术切除的甲状腺微小乳头状癌共180例。甲状腺微小乳头状癌患者发生淋巴结转移的相关危险因素，为患者的个体化治疗提供帮助，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

方便选取在该院行手术切除的甲状腺微小乳头状癌患者180例，其中男性43例、女性137例;平均年龄（45.3±10）岁。所取标本均来自福建省立金山医院普外科的患者，纳入标准为：①所有患者既往无颈部手术史、放疗史;②术前检查高度怀疑或确诊甲状腺癌并且未发现淋巴结转移证据;③所有患者均进行双侧或单侧中央区淋巴结清扫，同时或进行侧颈部淋巴结清扫;④所有手术标本术中冰冻及术后病理均确诊为甲状腺微小乳头状癌。术前诊断为甲状腺良性结节，术后病理确诊为甲状腺微小乳头状癌但未进行中央区淋巴结清扫的患者不纳入研究。所有患者均签署了关于研究的知情同意书，标本的使用同样得到福建省立金山医院伦理委员会的批准。

1.2  手术方法

所有患者术前均通过超声评估甲状腺及淋巴结情况。超声检查诊断淋巴结转移的标准包括：①纵横比>1;②显著低回声;③边缘毛刺;④血流信号丰富;⑤钙化灶。

所有患者均接受单侧腺叶及峡部或双侧腺叶切除。对单侧腺叶微小乳头状癌的患者行单侧腺叶切除+峡部切除+同侧中央区淋巴结清扫;对双侧腺叶微小乳头状癌的患者行双侧腺叶切除+峡部切除+至少一侧中央区淋巴结清扫。中央区淋巴结清扫的范围：上界为舌骨水平，下界为胸骨上切迹，外侧以颈总动脉为界，内侧以对侧气管旁为界。术前检查怀疑侧颈部淋巴结转移的患者加行侧颈功能性淋巴结清扫（II、III、IV区），I、V区清扫仅针对术前检查该区有怀疑或确诊患者。

所有患者术后均口服左甲状腺素片，进行TSH抑制治疗。行甲状腺全切除术并经术后病理证实具有多灶性、被膜侵犯等高危因素的患者追加131I治疗。所有患者术后定期复查颈部彩超及甲状腺功能。

1.3  统计方法

应用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，其中计数资料百分比（%）表示，组间比较行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  患者信息統计

共180例患者，基于术前评估及术中冰冻结果回报，单侧腺叶切除+峡部切除+同侧中央区淋巴结清扫为132例（73.3%），全腺叶切除+中央区淋巴结清扫为40例（22.2%），全腺叶切除+中央区+侧颈部淋巴结清扫为8例（4.4%）。术后病理证实，淋巴结转移共55例（30.6%），其中中央区淋巴结转移48例（26.7%），合并侧颈部淋巴结转移5例（2.8%），侧颈部跳跃转移2例（1.1%）。见表1。

2.2  淋巴结转移的危险因素分析

首先分析危险因素与淋巴结转移之间的关系，根据AJCC最新版针对甲状腺癌的TNM分期在年龄上做出的调整[3]，该研究同样将年龄分组的分界设定为55岁，而不是45岁。分析提示甲状腺微小乳头癌患者的淋巴结转移与性别、年龄、肿瘤大小、被膜外侵犯、多中心性癌、双侧腺叶癌有关。见表2。

2.3  中央区及侧颈部淋巴结转移的危险因素分析

再分别分析中央区淋巴结及侧颈部淋巴结转移的危险因素，中央区淋巴结转移与性别、年龄、肿瘤大小、被膜外侵犯、多中心性癌、双侧腺叶癌有关。侧颈部淋巴结转移的分析结果则有所不同，性别和年龄不再是危险因素，仅与肿瘤大小、被膜外侵犯、多中心性癌、双侧腺叶癌有关。见表3、4。

3  讨论

随着超声检测技术的提高、体检的普及，我国甲状腺癌的发病率逐年上升，并且确诊时肿瘤的体积较前下降。目前对甲状腺癌的治疗方法一直存在争议，尤其体现在区域淋巴结的清扫上，对淋巴结转移危险因素的分析，有助于分析不同类型患者发生淋巴结转移的概率，实现个体化治疗。

在该研究中，淋巴结发生转移的患者共55例，占总入组患者的30.5%。根据之前的文献报道，32.6%的甲状腺微小乳头状癌患者发生淋巴结跳跃性转移（即中央区淋巴结未发现转移，而侧颈部淋巴结发生转移），这一比例较其他甲状腺癌患者高[4]。

与其他文献报道的结果相似[5-6]，在该研究中，性别（男性）同样是一个可以预测甲状腺微小乳头状癌淋巴结转移的独立危险因素。但有趣的是，性别在侧颈部淋巴结转移的患者中差异统计学意义（P>0.05），这与其他文献报道的结果不同[7]。

根据文献报道，年龄（<45岁）是甲状腺癌发生淋巴结转移的高危因素，但根据最新的AJCC第八版对分化型甲状腺癌TNM分期的调整，55岁已经取代45岁，成为分化型甲状腺癌恶性度分区重要指标，所有55岁以下（含55岁）患者不论颈部淋巴结转移情况，均归为I期，如患者已经发生远处转移，则分为II期。该研究中，同样用55岁取代45岁，作为统计、分析患者资料时候的年龄分界。尽管年龄提高了10岁，55岁以下的患者发生淋巴结转移的概率仍高于年纪较大的患者，年龄依旧是淋巴结转移的独立危险因素[7]。有文献报道，对于那些确诊甲状腺微小乳头状癌，但未进行手术而是随访治疗的患者来说，年龄同样是判定病情进展的独立因素，甚至与淋巴结转移的发生具有相关性[8]。因此，对于年轻（年龄<55岁）的甲状腺微小乳头状癌患者来说，出于对更长的生存时间的追求，以及本身相对更容易发生淋巴结转移的特点，预防性的中央区淋巴结清扫是十分有必要的。而对于年龄超过55岁的患者来说，是否进行预防性的中央区淋巴结清扫则取决与是否有其他危险因素，如果没有的话，随访治疗或许是个更好的选择。至于年龄这一因素在预测侧颈部淋巴结转移中发挥的作用，仍存在争议，是否能依据年龄制定手术方案目前还没有定论。

在大多數甲状腺微小乳头状癌的相关研究中，原发病灶横径大小的分界值被定义为5 mm，其他数值包括7 mm、5.75 mm等，该研究中，选取5 mm作为甲状腺微小乳头状癌病灶横径的分界值。>5 mm的患者共85人，占47.2%，这些患者被发现有更高的淋巴结转移概率，根据统计分析结果，横径值的大小是中央区和侧颈部淋巴结转移的独立危险因素。因此，对于术前检查提示病灶直径超过5 mm的患者，术中预防性的中央区淋巴结清扫是十分有必要的，术后随访中对于侧颈部淋巴结的监测也十分重要。

被膜外侵犯在甲状腺癌的相关研究中一直被认为是肿瘤复发和转移的独立危险因素，该研究的统计结果同样如此，被膜外侵犯的甲状腺微小乳头状癌患者发生颈部淋巴结转移（包括中央区及侧颈部淋巴结）的概率显著高于其他患者。

在一项涉及超过2 000名甲状腺乳头状癌患者的临床研究中，研究人员发现，同时患有多中心性乳头状癌以及双侧腺叶癌的患者，预后更差，无病生存期也更短，这是因为这类患者更加容易出现淋巴结转移。在该研究中，双侧腺叶癌的患者有着更高的中央区淋巴结转移概率，并且在预判患者是否发生中央区淋巴结转移时，双侧腺叶癌是一个比多中心性癌更有优势的危险因素。但是在预判侧颈部淋巴是否发生结转移的时候，情况正好相反，多中心性癌是一个更好的参考条件。实际上，双侧腺叶癌和多中心性癌这两个危险因素经常在同一个患者身上出现，因此在临床实践中，不论是双侧腺叶癌和多中心性癌，中央区淋巴结清扫是必须进行的，术后应该继续进行131I治疗，在术前检查未发现侧颈部淋巴结转移的情况下，术后随访中对应该重点关注侧颈部淋巴结的情况。

综上所述，对甲状腺微小乳头状癌患者而言，男性、年龄<55岁、肿瘤横径>5 mm、被膜外侵犯、双侧腺叶癌是淋巴结转移，尤其是中央区淋巴结转移的独立危险因素。具有这些危险因素的患者即使术前评估中未发现淋巴结转移，预防性的中央区清扫也是必须的。肿瘤横径>5 mm、被膜外侵犯以及多中心性癌是侧颈部淋巴结转移的危险因素，这类患者术后可能需要I等进一步治疗，术后随访中对应该重点关注侧颈部淋巴结的情况。

[参考文献]

[1]  B R Haugen， E K Alexander， KC.Bible. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with hyroid nodules and differentiated thyroid cancer： the American Thyroid Association Guidelines Task Force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J]. Thyroid， 2016， 26（1）：1–133.

[2]  Y K So， M Y Seo，  Y I Son. Prophylactic central lymph node dissection for clinically node-negative papillary thyroid microcarcinoma： influence on serum thyroglobulin level， recurrence rate， and postoperative complications[J]. Surgery， 2012， 151（2）：192–198.

[3]  N D Perrier， J D Brierley， RM.Tuttle. Differentiated and anaplastic thyroid carcinoma： major changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual[J].CA： A Cancer Journal for Clinicians， 2018， 68（1）：55–63.

[4]  X Nie， Z Tan，M Ge. Skip metastasis in papillary thyroid carcinoma is difficult to predict in clinical practice[J]. BMC Cancer， 2017， 17（1）：702.

[5]  C Y Gui， S L Qiu， Z H Peng，et al. Clinical and pathologic predictors of central lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma： a retrospective cohort study[J]. Journal of Endocrinological Investigation，2018，41（4）：403-409.

[6]  Y Wang， Q Guan，J Xiang. Nomogram for predicting central lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma： a retrospective cohort study of 8668 patients[J]. International Journal of Surgery， 2018， 55（4）：98–102.

[7]  M J Jeon， M S Chung， H Kwon. Features of papillary thyroid microcarcinoma associated with lateral cervical lymph node metastasis[J]. Clinical Endocrinology， 2017， 86（6）：845–851.

[8]  W Wang， X Su， K He. Comparison of the clinicopathologic features and prognosis of bilateral versus unilateral multifocal papillary thyroid cancer： an updated study with more than 2000 consecutive patients[J]. Cancer， 2016， 122（2）：198–206.

（收稿日期：2019-07-19）