“最佳证据”推动人性化医疗

黄新余 王益威

在各种治疗手段逐渐完善的今天，人性化医疗已经成为了临床治疗的重要方向，这也是各个临床科室都面临的问题。人性化医疗涵盖了多个方面，其中最基础的一点就是要求在临床治疗中，根据患者的病情及意愿对其进行个体化治疗。循证医学自产生以来，一直是指导临床决策的最重要的方法。目前临床指南的制定与药物疗效评价都是依据临床研究即随机对照试验(random control trial，RCT)所得的证据。一直以来，RCT也是临床评价新药及治疗方法的临床疗效的“金标准”，而近年来，随着各种数据库的完善，通过分析来自于真实临床实践的真实世界数据(real-world evidence)所得的证据越来越受到研究人员的重视。由此，逐渐有很多人开始质疑循证医学，甚至提出循证医学能否有助于实现人性化医疗的问题。

1 循证医学的产生与临床指南“金标准”——RCT

1.1 循证医学定义及特点

循证医学的产生是为了帮助临床医生做决策，与传统医学大为不同，“循证医学不重视直觉，不借助于临床经验”，这是以Gordon Guyatt为首的循证医学工作组于1992年在JAMA杂志上发表的宣言文章中提出的循证医学，这篇文章也标志着循证医学的诞生[1]。Sackett等[2]在1996年正式提出循证医学的定义，即“医生严谨、清晰、明智地运用当前最佳证据来为患者进行医疗决策”。在之后对循证医学的评价中，他又完善了该定义：循证医学就是将最好的研究证据与临床技能及患者的价值观三者整合起来进行治疗决策[3]。

与传统医学相比，循证医学有着严格的要求，若想利用循证医学获得完美、正确、有效的治疗方案，医生技能、患者需要和最佳证据是三个必不可少的要素[4]。在这三者中，循证医学十分强调临床证据的重要性，不仅仅是对证据的数量有一定的要求，同时对证据的质量也有极为严格的要求[5]，这就是循证医学定义中的“最好的研究证据”，这是循证医学的基础。

1.2 RCT

RCT是循证医学中最常用也是最重要的一种研究方法。RCT遵循了随机、对照和重复的三大原则，利用统计学知识，通过设定研究计划和管理措施，消除主观影响，进而对某种临床干预进行评价。RCT有严格的纳入和排除标准，对研究对象的选择很严格。同时，RCT采用随机分组和对照的方式消除了很多偏倚。基于科学设计方法的RCT研究是临床干预效果评价的金标准。

2 逐步兴起的真实世界证据

2.1 什么是真实世界证据

真实世界证据一开始被定义为: “从随机对照试验以外的其他来源获取的关于用药方式、药物潜在获益或者安全性方面的数据”[6]。其实质是将真实世界研究(real-world research,RWR)所获的真实世界数据(real-world data,RWD)分析处理所获得的证据，简而言之就是在现实的临床治疗环境中，搜集多种来源的临床数据最终分析整合而得出的证据。真实世界证据源于真实的临床实践，Sherman等[7]在文章中明确了真实世界证据的具体来源“包括了电子健康档案、医疗账单、药品与疾病记录单”。

2.2 真实世界证据的特点

各种临床数据库的完善给RWD的获取带来了极大的便利，这增加覆盖的人群范围；植根于临床实践，决定了真实世界证据研究对象的代表性强；不用通过临床试验就能获得数据，决定了其研究成本低，耗时少，这些都是真实世界证据的特点。由于真实世界证据来源于临床试验之外的数据优化分析，因此真实世界证据常被误认为是未经过随机化及干预的数据汇聚而成的。实际上，仍然可以通过在RWR中进行随机化设计与试验干预来获得多种数据最终形成真实世界证据，美国食品和药品监督管理局也发文明确表示：真实世界证据与其他证据的根本区别在于数据获取的环境不同，并不取决于是否采用了随机化与干预试验[8]。

3 如何评价目前的证据

3.1 临床实践的证据分级

在临床实践中，指南是医生做出合理医疗决策最重要的参考标准，而目前指南的制定都是通过证据分级标准和推荐意见评估证据的质量最终得出的。1979年, 加拿大定期体检特别工作组 (Canadian Task Force on Preventive Health Care,CTFPHC) 首次对医学领域的研究证据进行质量分级[9]。随后，证据分级和质量评估在医学领域快速发展起来，世界上不同的机构和组织都形成了多个证据分级标准，目前大多数指南制定手册推荐采用推荐、评估、发展和评分等级(The grading of recommendations,assessment,development and evaluation,GRADE)或根据GRADE改编的标准[10-12]。在这些证据分级中，高质量的RCT和多个RCT高质量的Meta分析处在最高的证据等级，其证据也强推荐用于临床决策。

3.2 RCT所得证据与真实世界证据比较

近年来，随着RWR的兴起，很多研究者对RCT产生了质疑，实际上，因为这两者在研究方法上不全相同，因此形成的证据也各有优劣。RCT作为试验性研究，周期较短，由于有严格的纳入标准、完全随机化分组记忆以及盲法的运用，因此，RCT研究得出的证据与所研究的问题相关性更强，偏倚更少，证据也更完整准确。然而RCT研究严格的纳入标准与干预措施与真实临床环境有很大差异，其结果的临床实用性需要进一步验证[13]。RWR在大多数情况下是观察性研究，其周期较长，因为来自真实的临床环境，通常也不用实行干预措施，所以数据更易收集，所得证据的临床实践性更强，更适用于多个人群，外推性更好。但RWD的收集常常是不完整的，这些数据的准确性也难以验证[14]，在研究某个特定问题的时候，所得数据的相关性可能不足，这对问题的研究也会造成一部分影响。见表1。

表1RCT所得证据与真实世界证据比较

比较项目RCT所得证据真实世界证据数据完整性、准确性高低与研究问题的相关性高可能不足偏倚较低较高研究对象异质性低高,可能掩盖治疗效果标准化程度高未经标准化外推性适用于特定人群,外推性差可建立多个人群的模型,外推性好临床实践的意义仍需进一步明确临床实践性强

4 目前的证据难以实现个体化医疗

不能根据患者的整体情况进行个体化治疗的临床治疗只是简单的对症治疗，这样的治疗或许可以解除患者一时的痛苦，但这不是现代医疗提倡的生物心理社会医疗模式，也远远达不到人性化医疗的程度。脱离了个体化，人性化医疗便是无源之水,无本之木。人性化医疗的实现很大程度上取决于个体化治疗，因此，一切都要从个体化医疗做起。但在实践中若仅仅依据目前常用的临床研究方法所得的证据很难达到个体化治疗的标准。

4.1 循证医学的证据存在严重的个体化不足

循证医学强调以最佳证据结合患者意愿与临床技能，最佳证据也是循证医学的核心部分，时至今日，RCT研究得到的证据依然处在证据等级中最高的地位，临床指南的制定与治疗方法有效性的评价也视RCT为金标准，但RCT研究所获得的证据是在特定时期针对特定人群进行临床研究得到的结果，存在一定的局限性，在非真实临床环境下进行的研究应用于临床始终是有偏差的。RCT研究虽然源于科学的设计，但也正是其严格的纳入和排除标准限制了其临床实践的意义[13]。在RCT研究中，年龄较高或较低的患者、患有合并症及并发症的患者常常会在一开始或研究过程中被排除在外，但这样的患者在临床不是少数，而个体化治疗的目标正是要针对这些特殊的病情做出相应的临床治疗。将这些患者排除在外进行研究，即便得到了明确的结论，也还是脱离了真实的临床环境。简而言之，RCT的研究只包含了部分人群，将这样的证据推广到整个人群中是不准确的[15]。临床患者的病情被生理、心理、社会等多个因素共同影响，存在着很大的变异，通过统计学的方法用部分来推测整体，或许可以用于临床的初步治疗但要达到个体化治疗是远远不够的。同时，RCT形成的证据也是在一定的检验水平下得出结论，这样的结论应用于同一批研究患者时也只是大部分有效，例如，在慢性乙型肝炎长期抗病毒治疗用药的一项RCT研究中，651例患者接受了拉米夫定或安慰剂治疗，最终结果显示7.8%拉米夫定和17.7%安慰剂治疗患者发生了肝病的进展[16]。尽管这项RCT为“长期服用抗病毒药对肝病进展有延缓作用”提供了循证医学证据，但在研究结果中，拉米夫定仍对7.8%的患者没有起效。很多药物的临床试验都是如此[17]。在如此严格限制的特定人群中尚不能保证RCT证据的有效性，更何况要将其应用于临床中不同的个体。

在相同问题的研究中，RCT的结果常常与RWR的结果有很大差异，例如，在胰腺癌根治术中淋巴结扩大清扫的意义这一研究中，多个RCT的研究结果显示淋巴结扩大清除给患者带来生存获益是有限的，因此建议手术治疗中要控制对淋巴结的清扫[18-22]。但在RWR中，淋巴结扩大清除对胰腺癌患者预后的意义获得了肯定[23]。这是因为在这些RCT研究中大多只包含了Ⅰ期～Ⅱ期的胰腺癌患者，这类患者在标准淋巴结切除术范围内大都能达到R0切除，因此扩大清扫的意义并不大，而RWR中涵盖了一部分较晚期的患者，这样的扩大切除术的临床意义就体现出来了。对这些胰腺癌患者治疗时如果完全依据RCT的结论，在根治术中只对患者进行标准淋巴结切除术，一部分手术患者便失去了更大的生存获益。这样的结果不仅没有达到个体化治疗，也减少了部分患者的生存获益，这是临床决策上的重大失误，在这个方面，来自真实世界的证据就能为更多临床决策提供合理的建议。

循证医学用科学的方法来研究医学问题，但科学的结果并不等同于医学[15]，临床环境并不像实验室那样单纯，患者病情是被多种因素影响的，因此临床决策往往是综合考虑后的决定。“用科学的方法对临床治疗方法进行研究是有助于医疗发展的，但不能完全依靠科学的数据来进行诊疗，不能用科学的研究思路简单地制定临床策略，这样会误解医学。”[15]目前就出现了这样的问题，循证医学这一概念的提出本应该有利于临床的，但现在出现了过分依赖指南、RCT研究结果的现象。将循证医学的证据不加思考地用在临床治疗中，只是泛泛地解决了一些基础问题，并不能真正解除每一个患者各自的痛苦。

4.2 实现个体化的信息来源于真实世界

在胰腺癌患者淋巴结清除的问题中，真实世界证据可以对不同患者的临床治疗提供更好的建议，这是因为反映患者病情的个体信息都来自于真实世界。在临床上，病史、体格检查、实验室检查以及影像学检查都表现了每个患者不同于他人的个体化信息，同样的腹部CT平扫检查可以看出患者腹腔脏器的变异，提示患者病情的不同程度；同样的生化检查可以看出不同患者肝肾功能的差异，提示病情的转归和预后。针对这些差异，临床医生在决定治疗方案时采用不同的措施，这些真实世界的信息提供了临床医生对患者个体化治疗的重要证据。宏观的检查就能体现出差异，更加细致的检测更有助于个体化的实现。如今的精准医学通过基因检测从分子水平就能对患者进行个体化的检查和治疗[24]，基因检测的结果是真实世界中产生的证据，不仅效率高，更达到了个体治疗的要求。但这些仅仅是生理上的个体化，要达到完整的个体化依然有很大距离。由于来自不同的家庭，身处不同的社会环境，每个患者的起病进展转归是在不同的基础上发生的。个体化医疗就要从患者生理、心理、家庭、社会等多个维度出发，脱离了这些真实环境，个体化医疗自然无从下手[25]。

那么真实世界证据就能完全反映患者真实的情况从而达到个体化医疗吗？答案并非肯定。真实世界证据尽管来自于真实的临床环境，但RWD是在常规操作环境中捕获患者的结果，数据的完整性和准确性较低[14]，这样的证据也只能反映一部分真实的情况，并不能完全做到具体真实，要达到个体化也还有一段距离。

5 人性化医疗的漫长之路

人性化医疗，它需要医学科学与医学人文相互结合[26]，二者缺一不可。临床医生和医学研究人员在个体化治疗的方向上已经做出了很多努力，但人性化医疗是一条没有尽头的道路。

5.1 完善临床研究方法，努力得到“最佳证据”

从医学与科学的角度来说，应该继续进行临床研究，完善临床研究的方法，这是最基础的部分。目前的RCT研究除了个体化不足的问题，在随机化方面依然不完善，同时RCT的进行过程可能存在伦理问题。RWR从真实临床环境中获取大量数据，其研究结果形成的证据临床实践性强，但对这些研究往往是回顾性的。实效性随机对照试验(pragmatic randomized controlled trial，pRCT)是RWR的一种重要的设计类型，它结合了RWR与RCT研究的特点，可以为循证临床实践和医疗决策提供直接依据[27]。此类高质量的临床研究应该作为未来临床研究的重要方向。

5.2 临床经验是解决临床问题的重要部分

在还没有明确的最佳证据的情况下，临床医生的经验是非常重要的。尽管明确的证据科学性更强，但这些证据往往是片面的，单纯依靠证据不足以进行诊疗，肺癌患者初期并没有明显的临床表现，在影像学、实验室检查中只存在微小的变化，有经验的医生就能结合经验做出早期诊治。虽然不同于RCT或RWR有科学的方法，但临床医生的经验也是在临床治疗中长期实践、综合、改进最终得到的结论。在临床工作中，实用的经验往往比刚刚得出的研究结论更有效果。

5.3 医患沟通更好地实现个体化、人性化医疗

最佳的证据引导最合理的临床决策终究只能解除患者躯体上的病痛，良好的沟通则是全面解决患者问题的重要途经，这也是最能体现医学人文的方面。医患沟通的意义不只在于消除患者的不理解，获得患者的配合，良好的沟通能让医生更好、更及时地了解患者的情况，针对病情的变化及时改变治疗方案，更好地实现个体化，向人性化医疗更迈进一步。