非急性缺血性脑卒中患者肠道屏障功能及其危险因素分析

张凯娜, 项 磊, 王叶青

(广东药科大学附属第一医院, 1. 中医科;2. 中西医结合代谢病科, 广东 广州, 510080)

肠道黏膜除了选择性吸收和转运营养物，还有屏障功能。肠道黏膜屏障是由肠上皮细胞连接复合体及其分泌物、肠黏膜相关免疫细胞、肠内正常微生物群及肠蠕动等组成的复杂防御系统，可有效阻挡肠道内病菌及其毒素移位而入侵机体。肠道屏障系统的任何一部分受损，均可导致屏障功能破坏，如果持续受损，肠道黏膜通透性增加，肠内细菌及内毒素易位(BT)，可致全身炎症反应综合征(SIRS)、多系统功能衰竭综合征(MODS), 甚至危及患者生命[1-2]。近年来国内外对于肠道屏障功能的研究多是关于危急重症疾病如严重烧烫伤、急性颅脑外伤、急性重症胰腺炎等，对肠道屏障功能与脑卒中的相关研究一般局限于脑卒中急性期[2-4]。本研究通过检测患者血浆D- 乳酸、二胺氧化酶(DAO)及脂多糖(LPS)水平，评估非急性缺血性脑卒中与非脑卒中患者的肠道屏障功能，并对肠道屏障的各种影响因素进行回归分析，推测相关危险因素，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年12月—2017年6月本院收治的非急性缺血性脑卒中患者67例作为实验组，急性发病期均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]制定的诊断标准，纳入标准: ① 年龄>60～<85岁，有神经系统定位征，经颅脑CT或MR扫描提示有相关病灶的初次缺血性脑卒中; ② 病程2周以上; ③ 近3个月未服用双歧杆菌类药物; ④ 近1个月内无感染性疾病或感染已经控制，入院后化验血常规、感染三项结果均正常; ⑤ 近期无严重创伤、烧伤等; ⑥ 无消化系统疾病; ⑦ 无严重心功能不全; ⑧ 无恶性肿瘤疾病。同时收集同期住院的非脑卒中患者70例作为对照组，纳入标准: 年龄>60～<85岁，无神经系统定位征，经颅脑CT或MR扫描未提示有出血或缺血性病灶，其他标准同实验组②～⑧。高血压病、糖尿病、高脂血症、营养不良、肾功能不全等疾病均按照临床指南中的标准明确诊断。实验组男36 例，女 31 例，年龄60～83岁，平均78.5岁，病程 0.5～74.0个月; 对照组男37例，女33例，年龄60～84岁，平均76.7岁，病程0.5～70.0个月。2组患者的一般资料、基础疾病和既往长期治疗药物比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

2组患者禁食8 h后分别采集外周静脉血4 mL, 血标本即刻置于4 ℃冰箱内，保存时间不超过4 h。检测仪器和试剂盒来自北京中生金域诊断技术有限公司，按照厂家规定的标准流程操作，最后录入患者基本信息后自动生成结果报告单。本研究相关指标的正常参考值为D- 乳酸≤15 U/L, DAO≤10 U/L, LPS≤20 U/L。

1.3 观察指标

检测患者的LPS、D- 乳酸以及DAO水平，采用成组对照方法对各项指标进行分析，同时对合并肾功能不全、糖尿病、高脂血症、高血压病、营养不良等临床因素进行多因素逐步回归分析。

1.4 统计学处理

采用SPSS19.0统计分析软件处理数据, 3个指标2组数据间皆不同时满足正态性，故采用非参数检验(Mann- Whitney U)进行分析，比较各项指标2组之间差异有无统计学意义。对于可能的影响因素，先采用单因素分析，然后将差异有统计学意义的因素进行多因素Logistics回归分析,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组患者肠道屏障功能相关指标比较

实验组D- 乳酸水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 实验组DAO、LPS高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。此外，实验组中95.52%(64/67)的患者血D- 乳酸水平高于正常值(≤15 U/L), 说明非急性缺血性脑卒中患者常伴有肠道屏障功能障碍，并以D- 乳酸升高为主要表现。

表1 2组患者肠道屏障功能各项指标对比[M(P25, P75)] U/L

DAO: 二胺氧化酶; LPS: 脂多糖。与对照组比较, *P<0.05。

2.2 肠道屏障功能各影响因素的回归分析

单因素Logistics回归分析结果显示，高脂血症与肠道屏障功能异常结果无相关性(P>0.05), 见表2。将单因素Logistics回归通过检验(P<0.05)的指标纳入模型，进行多因素Logistics回归分析。剔除高脂血症后，逐步回归法多因素分析结果显示，高血压病、糖尿病、肾功能不全、营养不良均与肠道屏障功能异常结果具有相关性，差异有统计学意义(P<0.01), 即合并高血压病、糖尿病、肾功能不全、营养不良是非急性脑卒中患者肠道屏障功能障碍的相关危险因素，见表3。

表2 肠道屏障功能相关影响因素的单因素Logistics回归分析结果

表3 肠道屏障功能相关影响因素的多因素Logistics分析结果

3 讨 论

肠道屏障损伤与多种疾病相关，同时也是严重创伤、感染、手术、休克时常见的病理生理过程，因此研究[6-7]提出肠道不仅是多系统功能衰竭综合征的靶器官，更是启动者。大量研究[8-10]已证实，肠道屏障功能损伤可致肠源性内毒素血症，从而促进肥胖症、糖尿病及并发症、心血管疾病等多种代谢综合征的发生与发展。因此，肠道屏障功能评估可作为重大疾病预警及病情监控的有效手段，成为指导临床治疗和判断危重患者预后的重要指标[11]。

肠道屏障功能检测包括肠道黏膜通透性改变检测、肠黏膜形态改变检测、黏膜细胞破坏释放的酶的检测，目前临床主要检测肠道黏膜通透性和细胞破坏释放的酶来评价肠道屏障功能。肠黏膜通透性改变可准确反映肠上皮损伤程度，是监测肠道屏障功能的重要指标[12]。人体内D- 乳酸主要由胃肠道细菌发酵产生，细菌内毒素是一种脂多糖，常见于大肠杆菌的细胞壁中，检测其含量即可了解细菌的移位程度。血浆D- 乳酸和内毒素水平含量与肠黏膜损伤评分呈显著正相关[13], LPS和D- 乳酸均可早期反映肠黏膜通透性的增强，是早期反映肠屏障功能障碍的良好指标[14], 可能比DAO更敏感。DAO活性能够较准确地反映肠黏膜细胞的完整性和受损程度，是反映肠黏膜结构完整性较理想的指标[12-14]。本研究结果显示，非急性缺血性脑卒中患者的血D- 乳酸水平显著高于非脑卒中患者，但LPS、DAO水平组间差异无统计学意义，说明缺血性脑卒中非急性期患者往往伴有肠道屏障功能损害，并以肠道黏膜通透性改变为主，细菌移位和内毒素升高比较少见。推测可能机制如下: ① 在缺血性脑卒中非急性期，虽然大多数肠道黏膜细胞形态和基本骨架完整，只有少量上皮细胞坏死，但细胞之间的紧密连接可能已经发生改变，导致通透性升高，这是肠道屏障功能障碍的重要分子机制之一[15]。② 脑卒中患者往往合并各种感染，使用的大量抗生素杀灭了肠道益生菌，导致菌群失调，肠内产生大量致病菌及其毒素，直接或间接破坏肠上皮之间的紧密连接蛋白。

除消化系统疾病、神经系统疾病外，肠道屏障功能还与其他系统疾病相关[16]。非急性脑卒中患者多合并有糖尿病、高血压病、高脂血症、肾功能不全、营养不良等，多因素回归分析示，糖尿病、肾功能不全、营养不良这些危险因素可加重肠道屏障功能损害，因此对缺血性脑卒中患者及早给予肠内营养支持，对肠道屏障功能有保护和修复作用[17-18]。积极治疗肾功能不全，控制血糖达标，规范合理使用抗生素，避免肠道菌群失调，可减轻肠道屏障损害。肠道益生菌可增强肠黏膜上皮细胞之间的紧密连接，抑制上皮细胞凋亡，适当补充益生菌可维护肠道黏膜屏障功能，故以肠道菌群作为靶点进行营养干预、药物干预可作为今后脑卒中等慢性疾病的防治新策略[19]。美国心脏病协会2015年公布的统计数据显示，脑卒中已成为全球第2大死亡原因[20]。脑卒中具有发病率高、病死率高、致残率高、复发率高的特点，给患者家庭和社会均造成了沉重负担。随着诊疗水平的提高，临床上缺血性脑卒中患者大多处于非急性期，在功能康复为主的同时需预防卒中再发，防治各种感染及心、肾等重要脏器并发症。本研究显示，非急性患者肠道屏障功能往往存在不同程度障碍，而改善患者肠道屏障功能可提高患者肠道防御作用和机体免疫力，减少感染等并发症的发生，明显改善患者预后，并减小患者家庭及社会的经济压力。

综上所述，合并高血压病、糖尿病、肾功能不全、营养不良是非急性脑卒中患者肠道屏障功能障碍的相关危险因素。非急性缺血性脑卒中患者肠道屏障功能障碍以血D- 乳酸水平升高为主要表现，积极干预相关危险因素可改善患者肠道屏障功能。本研究采用血液生化指标评估患者肠道屏障功能，联合粪便、肠黏膜碎片、肠道免疫标记物等检测可提高诊断和评估的准确性。临床应选择适当的肠道屏障功能检测指标进行有效监测，及早发现肠道屏障功能障碍患者并积极采取有效干预措施，从而全面提高脑卒中的综合防治水平。