奥沙利铂联合卡培他滨术前同步放化疗治疗中晚期直肠癌的临床效果观察

李红志, 王宏刚

(江苏省泰州市人民医院, 1. 肿瘤科; 2. 肠外科, 江苏 泰州, 225300)

随着中国现代社会城市工业化进程的快速推进、环境污染的加重、人口增长和老龄化进程的加快以及人们生活方式的改变，恶性肿瘤的发病率呈快速上升趋势，已成为中国乃至世界范围内的最严重的公共卫生问题之一[1]。直肠癌是临床上一种常见的消化系统肿瘤疾病，该病恶化程度高，而外科手术5年总生存率仍低于30%[2], 在恶性肿瘤中高居第3位，仅次于胃癌和肝癌。手术根治术是直肠癌治疗的重要手段，尤其对于早期患者，仅单纯手术便可获得良好的疗效，远期生存率较高[3]。对于中晚期患者，单纯手术治疗并不彻底，术后局部复发率仍高达20%～65%[4], 疗效及远期生存率均较差。目前直肠癌外科手术同步放化疗已成为中晚期直肠癌的标准治疗手段[5], 中晚期直肠癌术前给予同步放化疗，较术后同步放化疗可更好地降低病理分期，消除潜在的微转移病灶，控制局部复发率，提升低位直肠癌保肛率，改善患者生存质量，但标准的化疗药物方案仍未明确。卡培他滨是一类氟脲嘧啶类药物，特异性高，对正常细胞和组织损伤较轻[6]。奥沙利铂是第3代铂类衍生物，较顺铂、卡铂具有更高的细胞毒性[7], 联合用药在中晚期直肠癌治疗中的临床疗效和安全性仍需大量的临床研究加以论证。本研究探讨术前奥沙利铂、卡培他滨联合放疗方案治疗中晚期直肠癌的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月—2018年2月本院就诊的70例中晚期直肠癌患者，男37例，女33例，年龄36～70岁。所有患者均经组织病理学确诊为直肠癌，均需手术干预且能配合医护人员的医疗工作，对本研究知情并签署知情同意书。将70例患者按照随机数字表法分为对照组与观察组，每组35例。对照组男18例，女17例; 年龄36～68岁，平均年龄(52.43±3.06)岁; 临床分期Ⅱ期15例, Ⅲ期20例。观察组男19例，女16例，年龄36～70岁，平均年龄(51.87±2.91)岁; 临床分期Ⅱ期14例, Ⅲ期21例。2组患者性别、年龄、临床分期等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

观察组采用奥沙利铂联合卡培他滨术前同步放化疗，对照组采用卡培他滨术前同步放化疗。术前同步放疗: 患者取仰卧位，采用真空气囊和/或体膜固定体位。根据术前盆腔MRI和直肠指诊结果，采用Eclipse系统进行术前计划制定，进行靶区和危及器官(OAR)勾画，靶区包括肿瘤靶体积(GTV)和计划靶体积(PTV), 靶区与危及器官尽可能不要交联。临床靶体积包括直肠肿瘤原发灶和盆腔淋巴引流区，照射靶体积为临床靶体积外扩1 cm。放射总剂量45.0～50.4 Gy, 1.8～2.0 Gy/次, 5次/周，共治疗25～28次完成。

观察组采用奥沙利铂联合卡培他滨进行治疗，卡培他滨(江苏恒瑞股份有限公司; 500 mg/片; 国药准字H20133365)1 000 mg/m2, 2次/d, 餐后吞服，第1～14天持续治疗，停药7 d, 第22～35天再继续服药; 奥沙利铂(江苏奥赛康股份有限公司; 50 mg/支; 国药准字H2006429650) 50 mg/m2, 静脉滴注2 h, 1次/周，静脉滴注时间为第1、2、4、5周。患者接受同步放化疗结束后的5～8周内行肿瘤根治术，采取全直肠系膜切除术，术后病理切片送检行病理评估。

1.3 评价方法

术后随访1年，观察2组患者近期临床疗效、不良反应的发生情况、生活质量和远期生存情况。① 术后1个月进行随访复查，疗效判定标准: 完全缓解(CR): 所有靶病灶完全消失，影像资料上未残存肿瘤，未出现新病灶，时间维持4周以上; 部分缓解(PR): 所有靶病灶直径之和减少≥30%, 时间维持4周以上; 稳定(SD): 介于PR与PD, 即肿瘤病灶增大<20%, 缩小<30%, 时间维持4周以上; 进展(PD): 所有靶病灶直径之和增加≥20%, 或出现新病灶。治疗总有效率(RR)=(CR+PR)/总例数×100%。② 观察2组患者不良反应的发生情况。参照美国国立癌症研究所NCI- CTC3.0不良反应评价标准。③ 观察2组患者术后的生活质量。采用世界卫生组织生存质量测定量表简表(WHOQOL- BREF)评定生活质量，该量表由生理、心理、社会、环境4个维度构成，包括共26个项目，每个项目计1～5分，评分越高则表示生活质量越好。④ 评估2组患者术后1年内生存情况。

2 结 果

2.1 2组患者临床疗效比较

2组患者均在放疗后1个月进行近期疗效评估，无失访病例。观察组的临床总有效率为82.86%, 对照组的临床总有效率为57.14%, 观察组显著高于对照组(P<0.05), 见表1。

表1 2组患者临床疗效比较[n(%)]

CR: 完全缓解; PR: 部分缓解; SD: 稳定; PD: 进展; RR: 总有效率。与对照组比较, *P<0.05。

2.2 2组患者不良反应发生情况比较

2组患者在骨髓抑制、泌尿生殖道反应、手足综合征、神经毒性、恶心呕吐等不良反应发生率比较均无显著差异(P>0.05), 见表2。

表2 2组患者不良反应的发生情况比较[n(%)]

2.3 2组患者术后1年内生存情况比较

2组均随访1年，无失访病例。观察组术后1年内局部复发率为20.00%, 对照组为42.86%, 观察组显著低于对照组(P<0.05); 观察组术后1年内远处转移率为14.29%; 对照组为31.43%, 差异无统计学意义(P>0.05); 观察组术后1年生存率为82.86%, 对照组术后1年生存率为60.00%, 观察组显著高于对照组(P<0.05)。

2.4 2组患者术后的生活质量比较

观察组术后1年的生理、心理、社会和环境等4个领域的评分均显著高于对照组(P<0.05), 见表3。

3 讨 论

直肠癌是消化道恶性肿瘤中最常见的一种类型，该疾病早期症状不明显, 70%直肠癌患者确诊时已属晚期，手术一直是治疗直肠癌的重要治疗手段，但中晚期患者根治术后局部复发率高达60%[8-9], 盆腔侧壁、骶骨等手术难以彻底切除的区域以及其他未被影像学发现的微小转移灶是导致肿瘤复发的常见原因[10-11]。研究[12]显示术前放射45～50 Gy可提高手术切除率，但完整切除患者中仍有40%的局部复发，显示术前同步外放射治疗具有一定的优势，但由于其治疗作用在局部，故存在一定的局限性。

表3 2组患者术后的生活质量比较 分

与对照组比较, *P<0.05。

本研究中，观察组术后1个月的临床总有效率82.86%, 明显高于对照组的57.14%, 提示奥沙利铂联合卡培他滨术前同步放化疗治疗中晚期直肠癌的近期疗效显著高于单一卡培他滨术前同步放化疗的治疗方案，与文献[13]报道基本一致。基于5- Fu类药物的化疗是中晚期直肠癌的标准治疗方法，卡培他滨是临床上较为常用口服剂型抗肿瘤药物，可经胃肠黏膜吸收，经肝脏羧酸酯酶转化为5′- 脱氧- 5- 氟胞苷，高选择性地作用于肿瘤细胞，影响DNA复制、RNA和蛋白质的合成，从而抑制肿瘤细胞增殖。研究[14]显示，患者口服卡培他滨后，肿瘤细胞内氟尿嘧啶浓度远高于血液和肌肉中氟尿嘧啶浓度，因而起到了靶向杀伤肿瘤细胞的作用，毒副作用较低。

奥沙利铂为第3代铂类抗肿瘤药物，具有广谱的抗肿瘤活性和细胞毒性，与顺铂、卡铂无交叉耐药，对5- Fu耐药的直肠癌细胞有协同抗癌功效。本研究中, 2组患者均出现骨髓抑制、泌尿生殖道反应、手足综合征、神经毒性、恶心呕吐等不良反应，主要为轻中度反应，患者均能耐受，所有患者均未出现因药物不良反应而中止治疗的现象，且2组不良反应发生情况无明显差异，提示奥沙利铂联合卡培他滨术前同步放化疗与单一卡培他滨前同步放化疗相比，并未增加患者不良反应。

本研究显示，观察组术后1年内局部复发率、远处转移率、生存率分别为20.00%、14.29%和82.86%, 对照组分别为42.86%、31.43%和60.00%, 观察组局部复发率显著较低，生存率显著较高，但2组远处转移率未见显著差异，提示奥沙利铂联合卡培他滨术前同步放化疗可有效降低局部复发率并提高生存率，患者受益明显。Jootun等[15]研究结果显示, 5- Fu单药治疗组的患者腹腔内转移率显著高于5- Fu、奥沙利铂联合用药组。一项随访3年的前瞻性研究结果[16]显示，奥沙利铂联合用药术前同步放化疗可提高肿瘤局部控制率，但未降低远处转移率，提示奥沙利铂联合卡培他滨术前同步放化疗治疗中晚期直肠癌术后仍需加强随访并观察远处转移情况。本研究中，观察组术后1年时在生理、心理、社会和环境等4个领域的评分均显著高于对照组，说明奥沙利铂联合卡培他滨术前同步放化疗可明显改善患者的生活质量。与单一卡培他滨组相比，奥沙利铂联合卡培他滨术前同步放化疗在改善肿瘤控制效果的同时，不良反应未见明显增加，患者临床症状得以减轻，有助于患者身体功能的恢复，减轻患者身心负担的同时提高了中晚期直肠癌患者的生活质量。