氨基质子转移成像对前列腺癌与良性前列腺增生的鉴别诊断价值

殷慧佳，韩东明，翟战胜，张健，周凤梅，任继鹏

新乡医学院第一附属医院核磁共振科，河南卫辉 453100； *通讯作者 韩东明 625492590@qq.com

前列腺癌（prostate cancer，PCa）及良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是威胁中老年男性健康的重要疾病，其发病隐匿，且发病年龄趋于年轻化，发病率逐年升高，故对其早期诊断显得尤为重要。MRI是诊断前列腺疾病最有效的影像学检查之一[1]。氨基质子转移（amide proton transfer，APT）成像作为一种新型MRI技术，可无创性地检测病变内大分子蛋白质含量。Zhou等[2]于2003年首次应用APT成像技术检测活体内游离蛋白质和氨基酸。目前APT成像技术在中枢神经系统及体部疾病的诊断已经得到较多的应用[3-6]。细胞增殖核抗原Ki-67是一种反映细胞分裂及增殖活性的标志物，其表达水平与病灶增殖程度及患者预后紧密相关[7]。Ki-67已作为多种实体肿瘤细胞增殖的预测指标，也是PCa的独立预测指标[8]。本研究拟探讨APT成像对PCa与BPH的 诊断价值，及其与Ki-67表达水平的相关性，以期为 临床诊断及评估病变增殖程度提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2017年8月—2018年7月于新乡医学院第一附属医院行MRI检查的PCa患者与BPH患者。纳入标准：①无MRI检查禁忌证；②检查前2周内行前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）检测；③MRI检查后1周内经活检或手术证实为BPH或PCa；④所有患者均行免疫组化检查，且获得相应Ki-67标记指数。排除标准：①接受过内分泌治疗或放化疗；②前列腺电切术后患者；③MRI图像不满足诊断要求。最终纳入PCa患者42例，年龄58~75岁，中位年龄67岁；BPH患者47例，年龄49~83岁，中位年龄64岁。所有患者均对本研究知情同意。

1.2 仪器与方法 应用3.0T MR扫描仪（GE Healthcare，Discovery MR750）和32通道相控阵体线圈对患者进行前列腺MRI扫描。扫描序列包括常规矢状位、横轴位、冠状位T1WI/T2WI（FOV 34 cm ×34 cm、TR 2500 ms、层厚4.0 mm、层间距1.0 mm）；斜轴位压脂T2WI序列（参数同前、垂直于前列腺长轴扫描）；斜轴位DWI序列（FOV 34 cm×34 cm、TR 2400 ms、TE 57.1 ms、b=800 s/mm2、激励次数8）；以及斜轴位APT序列（FOV 34 cm×34 cm、层厚4.0 mm、TR 3000 ms、TE 14.7 ms、翻转角20°、饱和时间4 s、化学位移±3.5 ppm）。APT选择病变显示最大的层面定位单层扫描，采集方式为2D单次激发快速平面回波序列（single-shot fast spin echo planner imaging，EPI）。APT序列的参数为非对称性磁化转移率（magnetization transfer ratio asymmetry，MTRasym），S0设为施加饱和脉冲前的信号强度，S设为施加饱和脉冲后的信号强度，MTR代表磁化转移率，其公式为：MTRasym（3.5 ppm）=MTR（+3.5 ppm）-MTR（-3.5 ppm）=（S[-3.5 ppm]-S[+3.5 ppm]）/S0。嘱患 者检查前排空肠道，保持膀胱适度充盈。

1.3 图像处理及分析 将APT图像传至GE AW 4.6工作站，利用Functool工具包中的APT软件进行处理。分别由1名具有5年临床经验的主治医师和1名具有10年临床经验的副主任医师阅片。PCa组患者病变根据T2WI及DWI确认；BPH组患者选择弥漫性增生的中央带。分别测量两组患者的MTRasym值。在APT原始图像上勾画感兴趣区（ROI），每位测量者分别测量3次取平均值，取两者的平均值为最终结果。ROI勾画原则：①PCa组患者根据病变大小选取适当ROI，范围为50~150 mm2；②两组患者ROI保持基本一致；③ROI与病灶边缘保持一定距离以避免容积效应；④尽量避开尿道、肉眼可见的囊变、坏死及出血。

1.4 病理检查 对活检或手术切除的病变标本进行处理。首先进行组织脱水、透明、浸蜡、石蜡包埋切片，再进行HE染色。使用鼠Ki-67单克隆抗体（中杉金桥公司）对组织片段进行染色，然后以10个视野并放大400倍计算Ki-67指数。Ki-67指数定义为阳性表达的肿瘤细胞数/总肿瘤细胞数目×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS 24.0软件，对数据进行正态分布及方差齐性检验。采用两独立样本t检验比较组间MTRasym值的差异；使用受试者工作特征（ROC）曲线评价其阈值及诊断效能；采用Mann-WhitneyU检验比较BPH组与PCa组患者Ki-67标记指数的差异；采用Spearman相关性分析评价PCa组患者MTRasym值与Ki-67表达水平的相关性。P<0.05表示有统计学意义。

2 结果

2.1 影像学与病理资料及MTRasym值比较 PCa与BPH患者的影像学及病理图像见图1、2。PCa组患者MTRasym值为（4.33±0.51）%，高于BPH组的（2.90±0.56）%，差异有统计学意义（P<0.05）。

图1 男，68岁，弥漫性前列腺癌。

图2 男，81岁，前列腺增生。

2.2 MTRasym对PCa的诊断效能 MTRasym值诊断PCa的阈值为3.61%，曲线下面积为0.976，敏感度为92.9%，特异度为85.1%。见图3。

图3 MTRasym值诊断前列腺癌的ROC曲线

2.3 Ki-67表达水平比较 PCa组患者Ki-67表达水平为（27.26±16.42）%，明显高于BPH组的（9.36±6.39）%，差异有统计学意义（Z=-6.296，P<0.01）。

2.4 PCa组MTRasym值与Ki-67的相关性 PCa组患者MTRasym值与Ki-67呈正相关（r=0.591，P<0.01）。见图4。

图4 PCa患者MTRasym值与Ki-67的相关性

3 讨论

APT成像是化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer，CEST）技术的一种新类型[9]，它可以无创性地探测体内游离蛋白质及多肽中的氨基质子，从而反映游离蛋白及多肽的浓度以及环境变化。APT的原理是先给予射频脉冲，使游离蛋白质及多肽上的氨基质子饱和。正常情况下，饱和后的氨基质子可与自由水上的氢质子交换，通过探测交换前后自由水信号的变化，间接获得APT信号值[10]。CEST由磁化传递（magnetization transfer，MT）技术发展而来，频率依赖性较高。氨基质子与水质子之间共振频率相差3.5个单位，通过采集不同频率射频脉冲时水的信号得到一条曲线，即为Z谱，其两侧峰值不对称，故采用MTRasym表示氨基质子传递速率[2]。

氨基质子交换速率受局部氨基质子浓度及内环境pH值的影响[2,11]。当某些肿瘤存在时，相应区域蛋白质和多肽含量显著增加，可交换的氨基质子亦增加，MTRasym值增大；组织内环境pH值降低时，氨基质子的负电性增大，进而交换加快，MTRasym值增大[11-12]。本研究结果显示，PCa组患者MTRasym值明显高于BPH组，与Wang等[5]、Ohno等[6]的研究结果一致。该结果的病理基础为发生PCa时，正常腺体结构破坏，取而代之为排列紧密的肿瘤组织，这些组织内蛋白质和多肽类代谢物的含量明显升高，从而使病变区MTRasym值增大；而BPH时，以腺体和纤维间质组织增生为主，蛋白质和多肽类物质增加不明显，相应引起MTRasym值的变化不明显[12-13]。本研究中，ROC曲线下面积显示MTRasym值对PCa具有较高的诊断效能，敏感度为92.9%、特异度为85.1%。有研究也发现与本研究结论一致，即PCa组织MTRasym值明显高于非癌组织，这也从另一方面证实了APT成像具有鉴别PCa与非癌病变的能力[14]。由此可见，通过APT技术可间接探测出PCa与BPH病灶中游离蛋白质及多肽含量的差异，为PCa与BPH的鉴别诊断提供了新的思路。

Ki-67是一种与细胞增殖相关的非组蛋白性核内蛋白，位于10号染色体，含有2条多肽链，除G0期以外的细胞周期中均有表达。它能可靠地反映肿瘤细 胞的增殖速度及侵袭能力[15]。Ki-67的表达程度与肿瘤细胞增殖能力，即侵袭性和恶性程度成正比，可用于评估肿瘤的恶性程度及预后[7,16]。本研究比较PCa与BPH患者的Ki-67表达水平，结果发现前者明显高于后者，推测其原因可能与PCa比BPH有更高的细胞增殖能力有关。李欣蓓等[12]对高、低级别胶质瘤Ki-67标记指数进行分析，结果显示高级别组Ki-67明显高于低级别组，与本研究结果一致。另外，本研究发现PCa组患者MTRasym值与Ki-67表达呈正相关（r=0.591，P<0.01）。Su等[17]在APT对胶质瘤肿瘤增殖评估的研究中也得出与本研究一致的结论，即胶质瘤MTRasym值与Ki-67标记指数呈正相关（r=0.502，P=0.002），这也为本研究结果提供了佐证。Ki-67表达水平越高，PCa的细胞增殖能力越强，其侵袭性、恶性程度越高，内源性游离蛋白和多肽含量越高，可用于交换的氨基质子也相应地增加，从而MTRasym值增大。即MTRasym值与细胞增殖能力呈正相关。因此，APT成像在某种程度上也可以反映肿瘤的增殖能力，并与Ki-67共同用于评估肿瘤的恶性程度，为临床诊疗提供信息。

本研究的局限性为：①样本量较少，统计结果可能存在一定的偏差；②病理结果为穿刺或术后标本所得，未进行影像与大体标本的点对点分析；③APT仅获取单一层面信息，可能难以反映病变的整体信息。

总之，APT成像对PCa与BPH具有一定的鉴别诊断能力，且MTRasym值与Ki-67表达水平有一定的相关性，两者均可以间接评估病变的侵袭性和恶性程度。今后研究将进一步增大样本量，优化APT扫描参数及研究方案设计，为临床诊疗提供更加准确可靠的参考依据。