低剂量阿司匹林联合调经促孕丸对多囊卵巢综合征患者卵泡周围血流信号及妊娠结局的影响

赵 越 程姣姣

首都医科大学附属北京妇产医院妇科内分泌科，北京 100026

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）在我国育龄妇女中发生率为6%～10%[1]，在排卵功能障碍性不孕症妇女中PCOS 发病率高达50%～70%[2]。因此，针对性选择促排卵药物并合理应用成为关键治疗手段。既往文献[3]报道以来曲唑（Letrozole，LTZ）为辅助生殖临床促排卵治疗的一线药物排卵率高但妊娠率低。中西医结合治疗PCOS 有其独特的临床疗效[4]。同时，研究[5]显示检测卵泡周围血流能有效预测促排卵治疗结果。本研究设计采用LTZ 不同方案比较PCOS 患者促排卵子宫内膜厚度、卵泡周围血流搏动指数（pulsatility index，PI）、阻力指数（resistance index，RI）、收缩期最大流速（peak systolic velocity，PSV）、舒张末期血流速度（end diastolic velocity，EDV）、周期妊娠率等，探讨低剂量阿司匹林联合调经促孕丸辅助应用于治疗PCOS 患者促排卵的临床价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2018 年9～12 月就治于首都医科大学附属北京妇产医院（以下简称“我院”）的78 例促排卵指导同房的PCOS 不孕患者为研究对象，按照入院编号奇偶性方法随机分成试验组38 例和对照组40 例。依据2003 年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会的（ESHRE/ASRM）鹿特丹专家会议作为PCOS 诊断标准[6]。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有符合入选标准的研究者均自愿参加并签定知情同意书。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：年龄22～30 岁；婚后未有避孕措施，规律性生活2～5 年未孕；子宫输卵管碘油造影或腹腔镜检查术排除输卵管因素性不孕，同时男方精液检查基本正常可按照指导意见促排卵同房；近3 个月内均未使用短效避孕药等激素类和糖脂代谢类药物。

排除标准：超声检查提示子宫肌瘤位置压迫内膜；月经期卵巢内有液性暗区（直径≥1 cm）；男女性传播疾病、泌尿生殖系统疾病。

1.3 治疗方案

试验组：月经来潮第5 天口服LTZ 5 mg/d，5 d+调经促孕丸（陕西君碧莎制药有限公司，批号：X358619），2 次/d，5 g/次，直至排卵当日给予阿司匹林肠溶片（拜耳，德国）100 mg/d，排卵当日停药。

对照组：月经来潮第5 天口服LTZ 5 mg/d，连续用药5 d。对照组促排卵失败患者下一周期采用试验组方案干预治疗。

月经第10 天经阴道B 超（transvaginal ultrasound，TVS）隔日监测双侧卵巢卵泡大小、子宫内膜形态及厚度。卵泡直径至少1 个≥14 mm 时连续监测，当优势卵泡直径（follicle diameter，FD）≥18 mm 或2 个以上FD ≥16 mm 时肌肉注射绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG，丽珠集团丽珠制药厂，批号：161210）10 000 U 诱发排卵，测量优势卵泡周围血流动力学频谱，HCG 日注射24～36 h 后指导患者同房，TVS 证实是否排卵，排卵后均给予地屈孕酮（达芙通，雅培，荷兰）20 mg/d 黄体支持共14 d。14 d后测血β-hCG，阳性判定生化妊娠，排卵后4 周TVS见宫腔内孕囊及原始心管搏动确定临床妊娠。为了降低测量误差和日内误差，所有受试者卵泡监测均由同一研究人员上午时段完成。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验或非参数检验方法；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

78 例患者共接受107 个周期的治疗。总治疗周期为1～2 个，两组患者年龄、月经初潮年龄、体重指数、腰臀比、不孕年限差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较（）

表1 两组患者一般资料比较（）

2.2 两组周期促排卵和妊娠结局比较

试验组周期排卵率和周期妊娠率均高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表2。对照组未妊娠者重新采用试验组治疗方案共29 个周期，其中周期排卵率为93.10%，周期妊娠率为77.50%。对照组更换治疗方案后患者周期排卵率、临床周期妊娠率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表3。各组均无双胎妊娠及OHSS 患者发生。

2.3 两组卵泡周围血流的超声多普勒超声表现

试验组优势卵泡周围血管形成多，探查较易，血管灌注充盈完整，彩色血流信号强且明亮。对照组卵泡周围血流探查较困难，血流信号稀少，血流束纤细且频谱连续性差。见图1。

2.4 两组卵泡周围动脉血流动力学指标比较

试验组PI、RI、EDV 值明显小于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表4。对照组未妊娠患者于下一周期采用试验组治疗方案患者29 例，共29 个周期。同一患者更换治疗方案前后HCG 日PI、RI、EDV比较，差异有统计学意义（P <0.05），见表5。

表2 两组患者周期促排卵和妊娠结局比较

表3 对照组更换治疗方案前后临床结局比较

图1 两组卵泡周围血流分布情况

表4 两组注射HCG 日卵泡周围动脉相关血流参数比较（）

表4 两组注射HCG 日卵泡周围动脉相关血流参数比较（）

注：与对照组比较，*P <0.05，HCG：人绒毛膜促性腺激素；PI：搏动指数；RI：阻力指数；PSV：收缩期最大流速；EDV：舒张末期血流速度

3 讨论

PCOS 患者妊娠成功的关键就是要有成熟高质量的卵子[8]。本课题组在前期研究中将卵泡血流与妊娠结局进行了比较，发现在妊娠组卵泡血流速度显著升高，RI 指数显著降低。RI 是频谱分析的重要指标，间接反映了局部组织血供情况，其值越低，表示血供越丰富。因此卵泡血流参数评价是预测妊娠结局的有效指标[9]。Palomba 等[10]在评价不孕患者控制性超促排卵周期卵泡发育成熟研究中表明，当RI2.02 时患者受精率、卵裂率、MⅡ卵细胞数及周期妊娠率均显著增高。充分证实了注射HCG 日结合TVS 检测优势卵泡周围血流RI、S/D（PSV、EDV）等血流动力学参数可综合评价卵子质量、成熟度及妊娠结局。经阴道彩色多普勒超声血流显像能够满意地显示女性盆腔血流，方法简便、快捷、无痛苦，可以代替测量卵泡大小判断卵泡成熟的传统方法[11]。血流动力学指数PI、RI、PSV、EDV 均可直接读取。研究[12-13]发现排卵期有功能一侧的卵巢动脉PI 也最低，PI 值变化与卵泡大小、排卵期雌二醇水平峰值呈负相关。RI 和PI 值越低，说明有越多的血流供应优势卵泡，提出将卵泡周围血流参数作为评价PCOS 助孕促排卵治疗预测妊娠结局的有效指标。

PCOS 患者不仅存在排卵障碍，而且应用促排卵药物可使子宫内膜中MMP 基因表达含量下降，引起子宫内膜容受性下降，因此充分重视内膜的发育才能有效降低流产率。低剂量阿司匹林（50～100 mg）在可增加子宫和卵巢的血流，促进子宫内膜发育，改善子宫内膜的容受状态[14]。中医认为，肾虚是排卵障碍基本病机，调经促孕丸通过壮阳滋肝补肾，养血调经，促进卵泡发育，利于成熟卵泡按时排出、及时受孕[15-16]。

表5 对照组更换治疗方案前后卵泡周围动脉血流参数比较（）

表5 对照组更换治疗方案前后卵泡周围动脉血流参数比较（）

注：与更换方案前比较，*P <0.05。PI：搏动指数；RI：阻力指数；PSV：收缩期最大流速；EDV：舒张末期血流速度

本研究采用低剂量阿司匹林联合调经促孕丸治疗PCOS 引起的排卵障碍性不孕，与单独应用西药促排卵比较，中、西药联合优势互补，同时联合调经促孕丸使其具有良好的调节女性内分泌水平的功能，无毒副作用、无依赖性，可改善生殖系统的微循环，从而促进卵泡发育成熟和顺利排卵，改善黄体功能，最终提高妊娠率。低剂量阿司匹林联合中西药治疗排卵障碍性PCOS 不孕患者优势明显，安全可靠，高于常规西药治疗。

两组促排卵治疗更倾向于单卵泡发育，这与多数相关研究报道相一致[17]，均无双胎妊娠及OHSS 出现，但两组临床妊娠率均高于以往文献报道[18-20]，今后需要进一步扩大样本量、扩充临床资料进一步分析证实。