VMAT联合唑来膦酸对椎体转移瘤患者远期生存质量的影响

宋海斌 钟敏钰 李 磊

椎体是恶性肿瘤血行转移的好发部位之一，在所有转移瘤约占50%。椎体转移瘤患者由于骨髓腔内肿瘤增大及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等肿瘤相关因子侵犯骨膜，易发生骨痛及骨溶解，远期生存率及生存质量均下降[1-3]。放疗是治疗椎体转移瘤的有效手段，随着精确放疗技术的发展，容积旋转调强放射治疗(VMAT)等适形性及精确性均较高的放疗手段临床应用逐渐增多，唑来膦酸则可抑制破骨作用，减少骨相关事件的发生，在椎体转移瘤中应用效果良好。目前VMAT单独治疗椎体转移瘤、常规化疗联合唑来膦酸治疗椎体转移瘤的研究较多，而VMAT联合唑来膦酸对椎体转移瘤患者生活质量、新的骨转移灶与疼痛缓解程度的综合探讨则较少[4-5]。本研究对我院肿瘤科收治的82例椎体转移瘤患者分别采用不同方式进行治疗，旨在探究VMAT联合唑来膦酸对椎体转移瘤患者远期生存质量的影响，为椎体转移瘤患者的临床治疗提供新的理论依据，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入组患者共82例，均为2014年1月至2017年10月我院肿瘤科收治的椎体转移瘤患者，随机为观察组(41例)及对照组(41例)。观察组：男性21例，女性20例；年龄：37～66岁，平均年龄为(50.65±7.06)岁；转移瘤部位：颈椎4例，胸椎18例，腰椎16例，骶椎3例；脊髓神经损伤分级：A级4例，B级5例，C级4例，D级7例，E级21例；原发灶类型：肺癌19例，乳腺癌7例，前列腺癌4例，胃肠道肿瘤6例，其他5例。对照组：男性22例，女性19例；年龄：35～68岁，平均年龄为(51.02±7.76)岁；转移瘤部位：颈椎3例，胸椎17例，腰椎19例，骶椎2例；脊髓神经损伤分级：A级5例，B级5例，C级3例，D级6例，E级22例；原发灶类型：肺癌17例，乳腺癌8例，前列腺癌 6例，胃肠道肿瘤5例，其他5例。两组患者的性别、年龄、转移瘤部位、脊髓神经损伤分级及原发灶类型等一般资料进行均衡性比较，具有可比性(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①原发病灶均经病理证实；② ECT、X线及MRI检查可见椎体转移瘤[5]；②临床资料完整，且经评估身体状况能够接受全程治疗及随访者，卡氏功能状态评分≥40 分[6]；③精神状态正常，对研究知情同意并签署相关文件；④入组前1月未接受相关治疗。排除标准：①合并严重感染或免疫功能障碍者(如AIDS、骨髓移植者)；②合并心、肝、肾功能衰竭患者；③原发肿瘤需进行根治性外科手术患者[7]。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 对患者进行VMAT治疗，指导患者取舒适仰卧位，并固定治疗体位，采用16排多层螺旋CT扫描仪(PHILIPS Brilliance)对患者颈椎、胸椎或腰骶转移瘤进行扫描，根据患者脊柱影像学图像勾勒治疗靶区，靶区包括病变椎体及上下各半个椎体。应用 VMAT 技术，对治疗靶区形成“掏心”照射，即将脊柱内脊髓排除于照射靶区之外。患者的中位照射剂量35 Gy(30～40 Gy)，中位分割剂量3 Gy/f(2～3 Gy/f)，总疗程约为2～3周，脊髓最大受量为30 Gy[8-9]。

1.3.2 观察组 在对照组基础上联用唑来膦酸治疗，静滴100 ml唑来膦酸(生产企业：扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司；批准文号：国药准字H20183098；规格：100 ml∶5 mg)，时间不少于15 min，1 次/4周，连续给药2～3次。两组患者治疗结束后均随访12个月。

1.4 观察指标

1.4.1 实验室指标 治疗前后采集两组患者空腹静脉血6 ml进行各项指标检测。对血液标本进行离心处理后，取上清液，通过酶联免疫吸附法对血清标本中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血钙(Ca2+)及碱性磷酸酶(AKP)含量进行分析(上海信裕生物科技有限公司)。1.4.2 生活质量 骨转移瘤患者生存质量调查问卷(QLQ-BM22)，分为疼痛部位、疼痛程度、功能及社会心理4个版块，共包括22个问题，每个问题得分为1～4分，得分越高说明患者生活质量越差[10]。

1.4.3 新的骨转移灶 治疗后6个月及12个月通过骨扫描检查对两组患者新的骨转移灶进行观察及记录。

1.4.4 疼痛缓解情况 世界卫生组织将疼痛程度分为四级，0级：无痛；Ⅰ级：轻微疼痛，不影响睡眠及正常工作；Ⅱ级：显著疼痛，难以入睡，需要一般性止痛药物干预；Ⅲ级：剧烈疼痛，伴有植物神经功能紊乱，睡眠严重受干扰，需要麻醉性药物。疼痛缓解情况则根据治疗前和治疗结束时患者疼痛分级的变化进行判断。显效：疼痛程度降低2个级差及以上；有效：疼痛程度降低1个级差；无效：疼痛程度不降低甚至提高。(显效例数+有效例数)/总例数×100%=总有效率[11]。

1.5 统计方法

2 结果

2.1 实验室指标的比较

治疗前，两组患者的TNF-α、Ca2+及AKP水平无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组患者的TNF-α、Ca2+及AKP水平均降低，且观察组患者的TNF-α、Ca2+及AKP水平均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者实验室指标的比较

注：与治疗前相比，*为P<0.05。

2.2 生活质量评分

治疗前，两组患者的QLQ-BM22评分中疼痛部位、疼痛程度、功能、社会心理、总评分无统计学差异(P>0.05)。治疗结束后12个月，两组患者的疼痛部位、疼痛程度、功能、QLQ-BM22总评分均降低，差异具有统计学差异(P<0.05)；且观察组患者的疼痛部位、疼痛程度、功能、QLQ-BM22总评分均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，治疗前后的社会心理评分组内及组间比较均无统计学差异(P>0.05)，见表2。

2.3 新的骨转移灶情况

经卡方检验，治疗结束后的6个月，两组患者新的骨转移灶情况无统计学差异(P>0.05)；治疗结束后12个月，观察组新的骨转移灶发生率(29.27%)显著低于对照组(58.54%)，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4 疼痛缓解情况

治疗后观察组的疼痛缓解率显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

3 讨论

椎体转移瘤是癌症晚期的常见并发症，骨转移往往导致骨相关事件的发生，如持久剧烈疼痛、病理性骨折、转移瘤压迫脊髓产生瘫痪等，因此必须积极进行治疗。但目前椎体转移瘤尚无法根治疗法，治疗的主要目的为延长生存期、减少新生转移灶、缓解临床症状以及改善患者生活质量。

表2 两组患者QLQ-BM22评分比较分)

注：与治疗前相比，*为P<0.05。

表3 新的骨转移灶情况(例，%)

表4 疼痛缓解情况/例

姑息性放疗治疗为椎体转移瘤的有效治疗手段，双膦酸盐可抑制骨吸收，是治疗癌症患者骨相关事件的基础药物之一。本研究中对照组患者接受VMAT治疗，观察组接受VMAT联合唑来膦酸综合治疗，结果显示，治疗结束后观察组的疼痛缓解率显著高于对照组，说明观察组治疗方式对患者的近期疼痛缓解效果更好。椎体转移瘤患者的肿瘤细胞浸润至骨膜及周围软组织而引起癌性骨痛剧烈而持久，由于椎体骨转移病变周围紧邻脊髓，普通放疗照射剂量有限，难以对骨转移肿瘤进行彻底杀灭。对照组患者通过VMAT对椎体转移瘤体进行照射，在影像学指导下给予靶区高剂量强调放射，并将脊柱内脊髓排除于照射靶区之外，能更彻底地杀灭肿瘤组织、保护脊髓，从而减轻肿瘤组织扩张压迫骨髓腔造成的疼痛，并抑制肿瘤组织自身分泌及引导产生的相关因子刺激神经末梢引起疼痛[12]。观察组在对照组基础上联用唑来膦酸，一方面可通过抑制肿瘤新生血管形成，并刺激T淋巴细胞增殖来达到杀伤肿瘤组织，抑制其扩张[13]；另一方面可通过抑制破骨细胞活动，促使其凋亡，保护和修复受到破坏的骨组织，与VMAT联用起到协同止痛的作用。

肿瘤转移至骨组织，可引起破骨细胞活性增加导致骨质溶解，进而产生高血钙症。另外瘤体周围炎症细胞分泌TNF-α等炎症介质可对骨细胞产生抑制作用[14-15]。AKP为成骨细胞的1种外酶，在骨软化症、佝偻病、骨细胞癌及骨质疏松等骨重建失衡的疾病中均表现出较高的血清水平[16]。治疗结束后，两组患者的TNF-α、Ca2+及AKP水平均降低，且观察组患者的TNF-α、Ca2+及AKP水平均低于对照组，差异具有统计学意义，说明治疗后两组患者的炎症水平、骨吸收及高血钙状况均得以改善，且观察组改善更为明显。两组患者均采用VMAT治疗，通过精准定位照射，有效杀灭癌组织，抑制肿瘤相关的破骨作用，减少肿瘤组织微炎症环境对骨细胞损伤，进而减少骨吸收[17]。唑来膦酸则可直接改变破骨细胞形态，抑制破骨细胞的形成、分化成熟和活性，并与磷灰石等骨基质理化结合，干扰骨吸收，还可直接抑制成骨细胞介导的细胞因子如TNF-α、白介素的产生，降低AKP外流，恢复骨组织正常代谢[18]。

治疗结束后的6个月，两组患者新的骨转移灶情况无统计学差异；治疗结束后12个月，观察组新的骨转移灶发生率(29.27%)显著低于对照组(58.54%)，且治疗结束后12个月两组患者的疼痛部位、疼痛程度、功能、QLQ-BM22总评分均降低，观察组患者的疼痛部位、疼痛程度、功能、QLQ-BM22总评分均低于对照组，差异具有统计学意义。说明VMAT联合唑来膦酸可有效抑制患者远期的骨转移灶新生、提高患者远期生存质量。陈芳等研究显示VMAT可通过精准放疗杀伤肿瘤组织，有效提高脊柱转移瘤患者脊髓神经损伤分级，有助于患者神经功能的恢复，提高患者的生存质量[19]，与本研究结果一致。观察组联用唑来膦酸，可进一步抑制肿瘤组织的增殖、帮助骨组织恢复正常代谢，以减少新生骨转移灶，减轻患者骨组织损伤形成的骨痛，进而提高患者生活质量[20]。本研究结果还显示，治疗后两组患者社会心理评分无统计学差异，推测可能原因为椎体转移瘤及原发恶性肿瘤无法根治，患者对自身健康状况的担忧等负心心理难以得到有效改善。

VMAT联合唑来膦酸治疗椎体转移瘤效果较好，可有效减轻机体炎性反应，抑制远期新的骨转移灶的形成，缓解疼痛，进而提高患者远期生存质量，值得临床推广。