溃疡性结肠炎的肠外皮肤表现*

袁晓敏 张树辉 刘 玥 陈玉根

南京中医药大学附属医院肛肠科(210029)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种主要累及结直肠黏膜和黏膜下层的慢性非特异性炎症，与克罗恩病(Crohn’s disease, CD)同属炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的范畴。目前UC的病因和发病机制尚未完全阐明，多由基因、免疫、肠道微生态、环境共同作用，使遗传易感个体对肠腔内抗原产生异常免疫反应所致[1]。UC以腹泻、黏液脓血便、腹痛、里急后重为主要症状，同时还可累及全身多个器官和系统，如骨关节、皮肤、肝胆、眼等产生一系列肠外表现(extraintestinal manifestations, EIM)。EIM与环境(吸烟)、基因(NOD2/CARD15突变、HLA-B8/DR3、HLA-DR1*0103、HLA-B27或HLA-B58表型)相关[2]。肠外皮肤表现(cutaneous extraintestinal manifestations, cEIM)在IBD患者中较常见，一项队列研究[3]显示，44.4%的IBD患者至少有一种cEIM。据统计，UC的cEIM发生率为5%～11%[4]。cEIM症状轻重不等，有时较肠道症状更为严重。根据发病机制，UC的cEIM可分为4类，即反应性皮肤表现、免疫相关性皮肤表现、营养不良以及治疗导致的皮肤表现。本文就此作一综述。

一、反应性皮肤表现

反应性皮肤表现在黏膜固有免疫方面与UC密切关联，但其组织病理表现与肠道病变不同。目前认为反应性皮肤表现是肠道和皮肤细菌共同抗原触发的异常免疫反应，组织病理特点以中性粒细胞浸润为主，无任何原发感染的征象，称为“嗜中性皮肤病”，主要包括坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum, PG)、Sweet综合征(Sweet syndrome, SS)、肠吻合关节炎-皮炎综合征(bowel-associated dermatosis-arthritis syndrome, BADAS)、增殖性脓性口炎(pyostomatitis vegetans, PV)、白细胞碎裂性血管炎等，其在UC中的发病率均高于CD。

1. PG：PG在UC患者中的发病率为5%～20%[4]，易累及女性，与肠道疾病活动的关系尚不明确。PG多于UC肠道症状出现2～7年后发病，也可在此之前或同时出现。PG初发为小丘疹、水疱、脓疱或结节，逐渐增大融合成浸润性斑块，随即出现坏死溃疡，向外周和基底部浸润，表面常覆以黄绿色脓液，边缘清楚，呈紫红色或蓝色，周围伴红斑或水肿，后期常继发细菌感染，加重病情。皮肤愈合后形成瘢痕，皮肤活动受限，严重影响患者生活质量。皮损局部疼痛见于本病早期或进展期，病情好转后疼痛也可减轻。PG多见于胫前皮肤，且多为外伤所诱发，出现Pathergy现象。PG也可见于头、颈、生殖器和手术造瘘口部位。

PG常需联合治疗，控制肠道炎症是PG治疗的主要目标之一。局部和(或)全身应用糖皮质激素是一线治疗药物，甲氨蝶呤和硫唑嘌呤可作为激素撤退后的维持治疗药物。环孢素或他克莫司静脉注射可用于病情严重以及激素治疗抵抗者[5]。对糖皮质激素治疗抵抗者，可采用TNF拮抗剂治疗，包括英夫利西单抗[6]、阿达木单抗[7]。外用或口服钙调神经磷酸酶抑制剂可作为替代方案[8]。此外，创面局部可对症处理，如覆盖保湿敷料以促进愈合以及避免继发感染，溃疡周围皮肤可外用氧化锌软膏。通常认为外科清创术可加重病情进展而需摒弃[9]。UC患者PG的平均愈合时间为20周，但约35%会复发。

2. SS：SS为UC较少见的皮肤表现，多发生于30～50岁女性，与UC疾病活动相关。SS可能与T细胞功能障碍或Ⅲ型超敏反应有关[10-11]。SS常见于UC急性期，也发生于肠道症状出现之前或直肠切除术后。SS好发于四肢、面、颈部，为疼痛性水肿性红斑，圆形/卵圆形或多环形，呈特征性假性水疱样改变，常伴发热、关节痛、头痛、乏力、外周血白细胞增多等全身症状。SS可能是系统性疾病的皮肤表现之一，如恶性肿瘤、药物、感染、妊娠或系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎等[12]。约1/3的SS患者会复发。

控制肠道症状是治疗SS的关键。SS对治疗反应迅速，排除相关病因和禁忌证后，口服糖皮质激素是一线治疗方案。局部可应用强效糖皮质类固醇或皮损内注射糖皮质激素治疗。对上述治疗抵抗或复发病例可考虑免疫抑制剂、TNF拮抗剂。硫唑嘌呤可能诱发或加重SS[13]。

3. BADAS：BADAS主要发生于肠道短路手术后，包括IBD患者，其发病机制为肠道细菌过度生长并释放抗原(肽聚糖)入血形成循环免疫复合物，沉积在皮肤和关节引发炎症反应。临床表现为发热、寒战等流感样症状，随后出现肌痛、多关节炎并伴皮肤改变。皮损表现为红斑、斑丘疹、脓疱、结节性红斑样皮损，主要分布于四肢近端和躯干部。出现皮损可能提示肠道炎症加重或复发。可系统性应用糖皮质激素和抗菌药物抑制细菌过度生长，免疫抑制剂和生物制剂可能有效。非甾体消炎药(NSAIDs)可用于缓解关节炎，但对IBD具有潜在的不良反应，应权衡风险-效益比[14]。

4. PV：PV是一种罕见的口腔黏膜疾病，为IBD的特异性病变，尤其是UC。PV一般早于UC的诊断，可反映潜在的肠道疾病活动。PV可发生于任何年龄段，以青年和中年成人最为常见。IBD患者中男性PV的发病率较高，男女之比为3∶1[15]。PV典型表现为口腔黏膜红斑、水肿、多发性脓疱，脓疱破裂融合形成特征性“蜗牛径际”样溃疡。合并皮肤表现时则称为增殖性脓皮病(PDV)，皮损通常影响腋窝、腹股沟和头皮区域。研究显示90%的PV患者出现外周嗜酸性粒细胞升高[16]，也可出现肝功能异常。组织学检查示表皮内和(或)真皮浅层嗜酸性粒细胞、中性粒细胞浸润，形成微脓肿，直接免疫荧光、间接免疫荧光检查阴性。

本病主要采用抗感染和抑制免疫治疗。局部用抗菌漱口水和糖皮质激素治疗可暂时改善症状，但单纯局部激素治疗难以控制PV。大剂量全身糖皮质激素治疗可能有效，激素停用或减量后常复发。对激素治疗无效者可考虑柳氮磺吡啶、氨苯砜、硫唑嘌呤、环孢素等治疗。局部应用他克莫司对UC伴发的PV有较好疗效[17]。重度IBD患者接受全结肠切除术后，PV症状可取得永久缓解[18]。

二、免疫相关性皮肤表现

目前认为UC免疫相关性皮肤表现主要包括结节性红斑(erythema nodosum, EN)、复发性阿弗他溃疡(recurrent aphthous ulcers, RAU)、银屑病、血管炎、自身免疫性大疱性皮肤病、白癜风、多形性红斑、继发性淀粉样变性、荨麻疹、扁平苔藓等，其发病可能与IBD的HLA基因表达通路及其引起的慢性炎症状态有关[19]。

1. EN：EN是UC最常见的皮肤病变，发病率1.2%～10%，从肠道症状出现到EN发生的平均时间为3.9年[20]。女性患者更易发生EN。EN通常与UC活动性相关。EN很少先于UC的诊断。皮损严重程度不一定与UC严重程度平行。EN是一种主要累及皮下脂肪的急性炎症性疾病，皮损呈圆形或椭圆形、轻微隆起、向真皮浸润的疼痛性红色或紫红色结节。结节多对称分布于胫前部，膝、踝、臂或躯干亦可累及。EN的颜色可从鲜红色变成紫红色，最后呈棕黄色，类似于瘀伤。EN不引起溃疡，可能伴有全身症状，如发烧、不适和关节痛。组织病理学表现为间隔性脂膜炎，有时可见特征性Miescher放射状肉芽肿表现。EN的诊断主要根据临床表现，组织病理学检查有助于确诊不明确的EN以及排除其他皮肤病变。

治疗原发性肠道炎症后，EN症状可迅速缓解，部分未经治疗的EN患者可在3～6周内自发消退，该过程与病情严重程度相关[21]。EN的预后较好，以支持性治疗为主，包括用压缩长筒袜、抬高腿部、卧床休息、避免病变区域接触刺激，严重者需给予全身糖皮质激素治疗，当EN发生于UC缓解期时，口服低剂量糖皮质激素可快速缓解皮肤病变[22]。对上述治疗抵抗或复发患者，可使用免疫抑制剂或TNF拮抗剂[6]。其他有效治疗药物包括NSAIDs、碘化钾、秋水仙碱、羟氯喹。

2. RAU：RAU可影响约4%的UC患者[4]，发病率高于CD。RAU通常突然起病，与UC肠道症状平行，但相关研究未能证实RAU与UC活动性相关[23]。RAU呈周期性发作，有一定自愈性，组织病理学示中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润固有层和黏膜下层。

治疗上，首先，有效控制肠道炎症可缓解溃疡；其次，采取对症治疗，并减轻疼痛、促进溃疡愈合以及延长间歇期[24]。局部可应用糖皮质激素、局麻药、消毒防腐以及促进溃疡愈合等药物。全身应用糖皮质激素、氨苯砜、秋水仙碱、硫唑嘌呤和沙利度胺可用于治疗严重、难治性RAU。

3. 银屑病：银屑病在CD中的发病率高于UC(11.2%对5.7%)，常发生于肠道表现前，与IBD活动性无明确相关性。两者并发可使两者病情加重[25]。鳞屑、薄膜、出血点为银屑病的重要特征，常伴有不同程度的瘙痒。局部皮质类固醇、水杨酸和维生素D类似物可用于轻微病变的治疗；严重时须考虑系统性类视黄醇、甲氨蝶呤、环孢素和TNF-α拮抗剂。TNF拮抗剂治疗IBD偶可诱导银屑病样病变，尤其是在多次应用后，皮肤病变出现的平均时间为治疗后1年[26]。难治性或生活质量受损的银屑病患者应停用TNF拮抗剂，皮损通常会消退，但多数情况下，治疗可继续进行。当患者改用另一种TNF拮抗剂时，皮损常复发或加重[29]，换用乌斯奴单抗治疗的疗效可能更好[27]。

4. 自身免疫性大疱性皮肤病：包括天疱疮、类天疱疮、线状IgA大疱性皮肤病(LABD)、获得性大疱性表皮松解症。UC与LABD之间的联系尚不清楚，可能是IBD诱导非特异性免疫球蛋白活化后，诱导皮肤表皮抗原和相应IgA自身抗体，抗体沉积在皮肤和黏膜靶组织中，攻击基底膜桥粒的抗原，桥粒受损后引起表皮下大疱形成。皮肤表现常于肠道症状后出现，严重程度与结肠炎病情相关。直接免疫荧光示水疱周围皮肤IgA在基底膜线状沉积，是诊断LABD较为特异的指标。氨苯砜、磺胺类药物、糖皮质激素是主要的治疗药物，有报道显示全结肠切除术后皮损消退[28]。

三、营养不良导致的皮肤表现

营养不良在UC患者中较为普遍，低能量摄入、消化吸收不良、肠道切除等因素可引起营养不良。药物也是一大诱因，如柳氮磺吡啶可引起叶酸缺乏，6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤可引起烟酸缺乏等。铁缺乏在UC中多见，与铁吸收不良、慢性肠道出血有关，可引起匙状甲、口角炎、皮肤苍白。RAU与锌、铁、维生素缺乏有关。缺锌可引起肠病性肢端皮炎，多见于CD，必需脂肪酸缺乏引起干皮病和湿疹，烟酸类维生素缺乏引起糙皮病，氨基酸和蛋白质吸收不良导致毛发和指甲疾病，维生素C、K缺乏引起紫癜，维生素B缺乏引起口腔炎、舌炎、唇角炎。补充相应营养素可缓解皮损。

四、治疗导致的皮肤表现

UC常用的治疗药物中，氨基水杨酸类、糖皮质激素、抗菌药物(甲硝唑、环丙沙星)、免疫抑制剂和生物制剂均可引起皮疹，表现为药疹、荨麻疹、痤疮、多形性红斑、血管炎、剥脱性皮炎、大疱性皮肤病、皮肤感染、银屑病等。Cleynen等[29]的回顾性分析发现，922例IBD患者接受抗TNF治疗后，约22%出现皮肤病变，近一半发生于治疗后1.9年。与TNF拮抗剂密切相关的皮肤病变包括银屑病样病变、皮肤干燥、湿疹样病变、皮肤感染、血管炎、狼疮样综合征以及局部注射部位反应，多数可通过局部治疗得到控制而不必停用TNF拮抗剂。皮肤干燥常为皮肤损害的初始症状，应引起重视。研究显示，长期使用(>1年)硫嘌呤可增加非黑色素瘤皮肤癌的风险，尤其是与TNF拮抗剂联合应用时[30]。

五、小结

cEIM与UC疾病活动性、肠道病变分布相关，重度、广泛结肠受累者更易出现cEIM[31]。cEIM皮损可于肠道症状前、同时或之后出现。UC最常见的cEIM为EN和PG，伴有EN、PG的患者多易合并其他EIM。一种EIM的表现增加了其他EIM的发生风险，且所有EIM均可影响IBD的发病率和死亡率[23]。因此，早期识别UC的cEIM并及时治疗至关重要，建议与皮肤科医生共同协商以确诊并制定合理的治疗方案。