光暴露紊乱对炎症性肠病的影响

刘晞雯 王承党

福建医科大学附属第一医院消化内科 消化内镜中心 消化系病研究室(350005)

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一类病因未明的非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)，其病因和发病机制复杂，目前认为是多因素相互作用所致，包括环境、遗传、感染和免疫因素。基因组研究已确定的160余个与UC和CD相关的风险基因座中，遗传倾向的风险贡献估计<25%[1]。近20余年来，我国IBD发病率升高，在这一短暂的时间段中，基因和遗传易感性不太可能发生显著改变，但经济、社会、环境因素发生了巨大的改变。因此，“环境因素”的作用受到高度重视[2]，光暴露是一种十分重要的环境因素。本文就光暴露在IBD发生、发展过程中的作用作一综述。

一、光暴露的概念

光暴露是指所有光线照射的总称。人类除接受阳光照射外，还有工业化和城市化所带来的其他光线的照射。日光属全光谱，分为红外线(波长700 nm以上)、可见光(400～700 nm)和紫外线(低于400 nm)。人类和许多动物的视觉系统对日光的敏感性波长为400～700 nm。人工光照非常复杂，通常为电器设备产生的可见光，如各类照明(工作和家庭照明、路灯、公共场所等)、灯光广告和城市美化、高科技电子产品等。这些人工光源的相关色温、显色指数、照度、光谱、紫外线含量等均会对人的视觉和健康带来不同的影响。如白炽灯的光谱是连续的、光线相对柔和；荧光灯的强光谱线为不连续的、以白光和蓝光为主，对视觉的影响较大[3]；高科技电子产品和路灯通常为LED光源，主要产生蓝光[4-5]。

二、光暴露对生理功能的影响及其相关疾病

光暴露对机体的生物节律有明显影响。生物节律由“生物钟(circadian clock)”驱动，一般是指波动范围约为24 h 的内源性生物过程，如细胞分裂周期、激素周期性分泌、心肺肾功能和胃肠道功能、神经系统功能活动等。睡眠是生物节律的重要表现之一。睡眠与免疫关系密切，足够的睡眠能增强免疫能力。睡眠模式的改变可导致白细胞、自然杀伤细胞以及炎症因子增多。此外，体内激素水平在夜间睡眠与白日觉醒状态之间存在差异，如生长激素和催乳素在夜间睡眠状态升高，皮质醇和肾上腺素则在睡眠时下降[6]。内源性皮质醇反过来也参与睡眠-觉醒的调节，与慢波睡眠呈负相关[7]。

人类的生物节律具有自身内在的稳定系统(自稳系统)，同时也受外界因素的影响。自稳系统主要包括生物钟基因和褪黑素。视交叉上核的生物钟基因设定“标准时间”，调整位于肝脏、胰腺、脂肪等的生物钟基因，从而实现全身生物节律的同步化[8]。生物钟基因主要包括CLOCK、BMAL1、PER、CRY、TIM、CKIε、REV-ERBα等。CLOCK与BMAL1基因表达的蛋白质结合形成异二聚体，可作为转录因子与PER和CRY上游启动子结合并激活基因转录。Per和Cry蛋白又可反馈性抑制CLOCK、BMAL1表达，从而抑制PER和CRY表达，形成一个约24 h的震荡周期。这些蛋白质产物互相调节，形成反馈调节环路和信号放大，从而控制机体的能量代谢、生长、休息等[9]。褪黑素是影响生物节律的重要内分泌激素。光线通过视网膜到达视交叉上核后经高级神经节传导信号于松果体，从而抑制褪黑素的产生。去甲肾上腺素经β-肾上腺素能受体介导使细胞内cAMP浓度升高，并激活cAMP依赖性蛋白激酶A(PKA)，促进褪黑素分泌。褪黑素受体遍布全身，能同步全身的生物节律，还具有促进夜间睡眠、抗氧化、增强机体免疫、降低瘦素水平等作用[10]。

光暴露是人类和动物生物节律的重要外在影响因素。光暴露可通过昼-夜循环(L-D循环)和睡眠-觉醒周期循环(S-W循环)对生物节律和睡眠产生影响，光照节律紊乱可导致生物节律受损[11]；如光照节律不变，强制干扰动物的活动时间则可制作睡眠剥夺模型[12]。这两个循环存在交叉重叠。S-W循环中睁眼时间决定了光线进入视网膜、进而调节生物钟的第一步。光线通过眼睛传递至视网膜上含黑视细胞的非视觉感光特殊神经节细胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cell, ipRGC)，再经其反射至下丘脑的视交叉上核，后通过神经和体液转导，实现生物节律中枢和外周的同步化以及睡眠觉醒。光污染(light pollution)可导致光暴露紊乱，如人工光照引起的光线变化[13]，光暴露紊乱可导致睡眠质量降低、并打乱生物节律，从而影响情感模式和生物行为。过多夜间街道照明产生户外夜间光线辐射，导致平均睡眠时间<6 h、睡眠时间和觉醒时间延迟以及日间疲乏程度[5]。睡前使用平板电脑，其发出的蓝色波长可导致主观入睡时间变慢，并造成入睡后大脑中的慢波活动(代表深度睡眠)延迟约30 min[4]。Hogan等[14]的研究发现，C3H小鼠接受4周的白天正常光照以及5 lx的夜间弱光后，中枢神经系统中神经炎症细胞因子表达上调，CA1海马结构改变，并出现抑郁样反应(即快感缺失)。

睡眠或生物节律紊乱可引起代谢性疾病(如糖尿病等)、心脑血管疾病，甚至与某些肿瘤的发生有关。睡眠过多(>8.5 h)或过少(<6 h)时发生2型糖尿病的OR值分别为2.83和1.55[15]。长期夜间或轮班工作可能由于抑制褪黑素水平而导致乳腺癌风险增加[16]。睡眠或生物节律紊乱可使内脏痛觉敏感性升高、低氧、系统性炎症和交感神经兴奋，促进胃食管反流病以及消化性溃疡出血风险[17-18]；夜间褪黑素减少可增加约50%患结直肠腺瘤的风险[19]。

三、光暴露紊乱对IBD的影响

流行病学研究显示，IBD发病率的分布与地球纬度呈负相关。多项研究显示，纬度与IBD的住院率呈负相关，太阳辐射最低地区的IBD住院率最高，这可能与紫外线、维生素D缺乏有关[20-21]。人体内大部分维生素D来源于紫外线照射后合成，维生素D受体(VDR)广泛表达于全身组织器官，包括各种免疫细胞。维生素D可促进单核细胞表达抗菌蛋白，增强模式识别受体对细菌的识别，增强抗菌作用；还可通过调节先天性免疫细胞、Th细胞的增殖分化避免过度免疫反应。因此，紫外线可能通过影响维生素D水平而影响IBD患者的免疫平衡[22]。

人工光照与IBD亦有明显相关性。一项超过12 000人的大型回顾性研究[23]发现，与对照组相比，工作时间不规律人群发生IBD的风险明显增加(OR>1)。光暴露紊乱可导致睡眠质量不佳，后者与UC疾病活动度有关，是IBD复发的独立危险因子[24]。光污染可增加C57BL/6小鼠对于葡聚糖硫酸钠(DSS)的敏感性，使DSS结肠炎小鼠肠黏膜屏障的通透性增加[11]。此外，光暴露紊乱时，生物钟基因缺陷的小鼠肠道炎症风险和上皮失调增加[25]。

1. 影响生物钟基因：肠道生物钟基因呈周期性节律表达，其昼夜波动范围差异在6～10倍，BMAL1在夜间表达减低，白日增高，PER2则与之相反[26]。肠道肌间层的生物钟基因参与各段胃肠道的周期性活动[27]。生物钟还参与调节肠上皮细胞增殖、肠通透性。在模拟持续倒班的光暴露条件下，CLOCK基因突变型小鼠肠黏膜屏障被破坏、通透性增强，这与光暴露紊乱后肠黏膜屏障的紧密连接蛋白合成减少有关，后者的合成由生物钟基因参与[11]。另一重要的生物钟基因PER2可介导细胞周期基因WEE1表达，增加有丝分裂细胞周期阻滞，通过细胞凋亡抑制因子-2起抗凋亡的作用[25]。因此，PRE2突变型小鼠在光暴露紊乱时表现为肠坏死和肠分泌细胞数量减少。生物钟基因失调还参与免疫调节，Clock-Bmal1能直接结合模式识别受体TLR9的启动子E-boxes并调节其周期性表达，改变该模式识别受体功能、介导NF-κB以及caspase通路影响炎症因子的释放，加重IBD肠道炎症[28]。此外，免疫系统成分存在周期性节律表达，有研究指出，生物钟基因REV-ERBα通过抑制Nfil3基因表达、降低RoRγt生成，进而影响Th17细胞的合成；光暴露紊乱小鼠的Th17细胞增多，肠道炎症加重[29]。

2. 影响褪黑素：褪黑素主要由L-D循环介导产生，参与夜间睡眠的稳定。肠嗜铬细胞参与褪黑素的分泌。褪黑素具有抗NO生成、抑制NF-κB通路、下调COX-2水平的作用[30]。动物实验发现，睡眠剥夺后，DSS或DNBS小鼠肠道炎症加重，给予褪黑素治疗可改善肠黏膜炎症[31-32]。此外，褪黑素可通过蛋白酶体调节视交叉上核的生物钟基因，以适应不同的光照环境[33]。

3. 影响内分泌激素：光暴露可引起某些激素和神经递质的生物节律改变，影响免疫炎症，主要通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)和下丘脑-自主神经系统轴(HANS轴)参与胃肠道功能的调控[34]。促肾上腺皮质激素可促进肾上腺皮质产生皮质醇等类固醇激素，可抑制炎症早期毛细血管扩张、减少炎性物质渗出和组织水肿，抑制炎症后期肉芽组织的生成，并可抑制NF-κB炎症通路。IBD存在应激反应减低、HPA轴应答能力以及皮质醇分泌不足的表现[35]。在HANS轴中，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)诱导抗原呈递细胞和淋巴细胞释放IL、TNF等多种炎症因子，加重UC肠道炎症[36]；CRH能作用于肥大细胞，诱导其脱颗粒释放炎症介质，增加肠黏膜通透性[37]；此外，CRH经CRH受体介导，激发cAMP/CREB途径刺激结肠细胞中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)-A表达，VEGF-A可促进血管生成，促进炎症反应[38]。

4. 影响肠道微生物：肠道微生物参与了IBD的发生和发展，肠道菌群稳定对维持肠道局部免疫系统的稳定至关重要[39]。肠道菌群的数量和种类存在周期性变化，可能与生物钟基因的调控有关。PER基因突变小鼠的肠道微生物群种类和数目发生显著改变[40]。光暴露紊乱可能通过影响肠道菌群从而影响IBD的发生进程。

5. 治疗进展：纠正光暴露紊乱对IBD具有潜在的治疗价值，包括补充维生素D以及褪黑素等治疗。VDR缺陷小鼠对DSS的敏感性增加并伴有肠道菌群失调，维生素D治疗可改善肠道炎症和菌群失调[41]。Ananthakrishnan等[42]发现，维生素D水平较低时，IBD的发病率和手术风险增加，补充维生素D水平可减少疾病发生风险。近年不少研究发现褪黑素能改善睡眠、减轻炎症、抑制氧化应激、脂质过氧化、降低炎症因子水平以及增加谷氨酰胺浓度，促进肠黏膜愈合，从而减轻炎症反应[31-32]。

四、结语

光暴露紊乱、不同光污染可能通过影响生物钟节律和睡眠质量，进而影响肠道功能和黏膜屏障的完整性、损伤肠道先天性或适应性免疫应答、诱发和促进肠道菌群紊乱，影响肠道局部免疫应答，可能在IBD的发生、发展过程中起一定的作用。但具体的作用机制以及临床治疗的潜在价值还有待于进一步研究。