非酒精性脂肪肝病患者的饮食和运动管理研究进展

张 文，房 丽 综述 牛海艳 审校

非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)，是指在除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征[1]，是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。NAFLD的疾病谱主要包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH肝硬化，最终可能进展为肝细胞癌(HCC)[2]。目前，NAFLD已成为全球慢性肝病的主要病因，在西方国家发病率为20%～30%，主要与久坐、运动量少等生活方式，以及不适当的饮食习惯有关[3]。研究表明，占80%的美国人都患有肥胖症，其中三级肥胖体重指数(BMI>40 kg/m2)人群中NAFLD发病率为90%，而NASH发病率为2%～3%[4]。此外，NAFLD在糖尿病患者中非常普遍，2型糖尿病发展为NAFLD、NASH和晚期NASH的风险较高，进展到肝纤维化，肝细胞癌时肝脏相关的死亡风险增加[5]。而目前对于NAFLD的治疗，主要仍是以生活干预为基础的方案，笔者对NAFLD患者的饮食及运动疗法等非药物治疗方式进行综述。

1 发病机制

由于NAFLD病因复杂，其中“二次打击学说”是目前较为公认的发病机制。第一次打击是肝脏脂肪大量储积，抑制了脂肪分解，从而使肝脏中脂肪酸大量流入，促使氧化应激增加，使内质网和线粒体功能障碍，导致肝细胞损伤、炎性反应和纤维化[6-8]。第二次打击是肠道通透性增加导致脂多糖(LPS)和细菌DNA等产物增加，患有NAFLD和肠道通透性增加的受试者肝脏内毒素增加，最终导致了肝脏炎性反应。从NAFLD发病机制可以看出，饮食及运动疗法等非药物治疗方式有望改善甚至逆转NAFLD的进展。

2 营养和饮食管理

营养成分对脂肪肝发展的影响尚未完全明确，饮食中的微量元素可以抑制脂肪肝的形成，而饮食对不同性别、人群可产生不同的效果。对NAFLD患者饮食建议是尽可能避免食用导致肥胖、胰岛素抵抗(IR)和2型糖尿病、血脂异常的食物。

2.1 体重 NAFLD患者科学控制体重，不仅可以防止脂肪变性，还能缓解炎性反应、肝细胞损伤和肝纤维化，因此理想的减重目标至少要大于体重的10%。减轻体重在NAFLD的治疗中非常重要[9]，与健康人群相比，肥胖人群需要消耗更多的热量、饱和脂肪和胆固醇，以及较低的多不饱和脂肪酸、纤维和维生素C和E。研究表明控制体重不仅可以降低肝脏脂肪含量，同时对炎性反应和纤维化的发生有一定改善价值[10]。

2.2 糖类 过量摄取糖类会加重NAFLD病情，而且糖类的摄入量与炎性反应程度呈正相关。低糖类饮食即每天摄入量<45%，在减轻体重、降低肝内三酰甘油含量方面具有很重要的作用。在一项关于低糖类和低脂饮食(≤25%脂肪/d)对比试验中，减少糖类饮食可以降低肝内三酰甘油的形成，增加高密度脂蛋白的含量[11]。添加果糖的量每天不应超过总碳水化合物总量的5%，但也有研究认为，食用果糖或蔗糖并没有足够的证据证明可以导致NAFLD[12]。因此，人体每日摄取糖类总热量应该为45%～60%，可以食用水果、蔬菜、全谷物、豆类、低脂牛奶等食物。

2.3 蛋白质 蛋白质缺乏可导致营养不良性脂肪变性，但是，蛋白质摄入过多会增加肾脏硬化、高血压和肾衰竭等急性肾脏疾病的风险[13]。因此，每天摄入中等量蛋白质(占总能量的20%～25%)即可，这样既安全又可能够维持基础需求[14]。而对于2型糖尿病患者，美国糖尿病协会(ADA)建议每日蛋白质的摄入量为5%～20%[15]。

2.4 脂肪 动物研究表明，富含脂肪的饮食会导致肝细胞脂肪变性和细胞内铁的沉积，这与高脂饮食增加了血清中三酰甘油水平有关[16]。建议每日摄入脂肪酸热量需低于1%，但对于有心血管疾病患者，建议摄入植物油以大豆、玉米和葵花籽为代表，200～300 mg/d，摄入5%～10%的总番茄红素和维生素E。不鼓励过多的摄入ω-6多不饱和脂肪酸，因为它会改变炎性反应标志物，使脂质过度氧化。而ω-3多不饱和脂肪酸可作为NAFLD的辅助治疗，每天食用1 g的ω-3多不饱和脂肪酸可以减少脂肪的生成，每天2 g可以降低肝脏转氨酶水平、空腹血糖值，并减少三酰甘油生成及肝脏浸润程度。然而，对于重度高三酰甘油血症(>500 mg/dl)每天摄入深海ω-3(2～4 g)，会增加患胰腺炎的风险[17]。

2.5 纤维食物 纤维物质根据溶解性可分为：(1)可溶性的果胶(水果)和树胶(燕麦、大麦、豆子、豌豆、扁豆和鹰嘴豆)；(2)不可溶性的纤维素(小麦)、半纤维素(谷物)和木质素(绿色蔬菜)。不可溶性纤维可以增加饱腹感，因此有助于减少热量摄入和调节肠道；可溶性纤维可以缓慢调节胃排空，利于葡萄糖和胆固醇的吸收。基于此，关于血脂异常、2型糖尿病和代谢综合征的患者,每日纤维摄入量的建议为20～40 g，其中可溶性纤维为5～15 g[18, 19]。

2.6 益生元和益生菌 益生元是不可分解的可以增殖的肠道益生菌，益生菌主要为乳酸杆菌和双歧杆菌。动物模型研究显示，益生元在治疗肝脂肪变性方面有很好的应用前景[20]。益生元可以调节局部菌群，改善上皮屏障，减轻肠道炎性反应和氧化应激预防和治疗肝脏脂肪变性。临床试验结果显示含益生元的酸奶可以改善肝酶、总蛋白和低密度脂蛋白含量及固醇水平[21]，益生菌可以降低转氨酶和总转氨酶,有望成为NAFLD的治疗方法。

2.7 维生素E 由于氧化应激被认为是肝细胞损伤的机制之一，维生素E作为一种天然抗氧化剂可以改善脂肪变性、炎性反应和降低转氨酶水平。通过不同剂量的随机试验结果显示，维生素E可改善AST和ALT水平[22]，美国胃肠病学会(AGA)建议非糖尿病NASH患者每天使用800 U的维生素E可以改善肝脏组织学程度，延缓疾病进展，然而不建议患有NASH的糖尿病患者使用维生素E[23]。

2.8 饮酒问题及其他 流行病学研究表明，每日少量饮酒对NAFLD的发展和进展具有保护作用，主要是通过改善外周胰岛素抵抗，少量饮酒并不影响血清转氨酶[24]。适度饮酒可降低患有NAFLD、NASH的肝纤维化及肝硬化的风险，但是更多的研究并不支持NAFLD患者饮酒。NAFLD患者应严格限制大量饮酒，男性酒精摄入量应控制在30 g/d 以下，女性酒精摄入量控制在20 g/d以下。NASH和进展期肝纤维化患者作为终末期肝病进展的高危人群，应该严格戒酒。可以适当饮用咖啡，咖啡中含有的咖啡因、双萜化合物和绿原化合物可以改善肝纤维化，保护肝细胞。

3 运动管理

运动在预防和治疗NAFLD中起到至关重要的作用，运动可以预防肥胖，并且能影响脂质和葡萄糖代谢。运动还与饮食调整相结合，通过减肥降低NAFLD。运动可以降低NAFLD的发生率，一项研究表明中等强度有氧运动可以改善NAFLD程度，有氧运动能更有效地减少内脏脂肪、肝脂肪含量，降低ALT和HOMA-IR的水平，而运动治疗NAFLD的效果与体重减轻无关[25]。定期进行有氧运动本身可以减少受试者体内肝脏脂质的含量，有氧运动可以增加肌肉细胞内三酰甘油的合成，减少脂肪代谢产物的积累，减轻与IR相关的炎性反应[26, 27]。有氧运动的主要生理机制包括激活腺苷一磷酸激酶(AMPK)蛋白，减少丙二酰辅酶A(丙二酰辅酶A)，从而增强肉碱酰基转移酶1(cat1)的作用，改善线粒体氧化和运输脂肪酸。降低肝内脂质的机制伴随着物理指标的变化，可反映胰岛素敏感性的变化强度。循环胰岛素水平升高导致SREBP转录因子“过度表达”，主要是肝脏SREBP-1C，刺激内源性和增加肝内脂质。在NAFLD患者中，新生脂肪生成持续升高，这有助于肝内脂质积累和增加三酰甘油含量。反过来，这会导致疾病恶化，从而形成一个恶性循环，在这个恶性循环中，导致高门静脉胰岛素水平和肝内脂质增加。有迹象表明，通过增加GLUT-4葡萄糖转运蛋白纹状体、糖原合成酶、胰岛素受体和糖原在肌肉和肝脏中的表达和活性，可通过改善血糖控制和脂质氧化来打破这一循环运动减轻炎性反应，减少TNF-α等炎性反应因子产生，从而减轻氧化应激和肝脏炎性反应[28]。在肝功能异常的患者中，运动有助于降低高铁水平和硫代巴比妥酸活性(TBARS)和增加脂联素浓度，有助于提高肥胖者的先天免疫能力，平衡炎性反应前信号通路，降低炎性反应细胞因子[28, 29]。

NAFLD运动指导方法为：(1)每天20～60 min中等强度有氧运动，每周至少5 d以上的大肌群锻炼；(2)每周3次中高强度耐力训练；(3)通过每周3次中高强度抗阻力运动，累计超过250 min的有氧运动，可以对NAFLD患者获益。然而，现有数据支持体育锻炼，主要是有氧运动有利于NAFLD，如何确定改善NAFLD的理想的运动方案仍需要大样本研究。

综上所述，NAFLD的治疗涉及多方面的努力，包括运动、药物和饮食的综合疗法。更重要的是需要进行生活方式的干预和改善，今后还需要更多的研究。