Weill-Marchesani综合征继发青光眼的治疗进展

张旭红，张婷婷，梁远波

（1.温州医科大学附属眼视光医院 临床科研中心，浙江 温州 325027；2.杭州市萧山区第一人民医院 眼科，浙江 杭州 311200）

Weill-Marchesani综合征（WMS）在1932年由WEILL[1]首次报道，1939年MARCHESANI[2]对其进行了进一步的描述，此后该综合征就以这两位作者名字命名为Weill-Marchesani综合征。该综合征患者以身材矮小，肌肉丰满，短指，球形晶状体伴晶状体脱位、高度近视、继发性青光眼为主要特征，又称球形晶状体-短指畸形综合征。其表现与身体瘦长和蜘蛛指的Marfan综合征（MFS）相反，故又称为反Marfan综合征[3]。该综合征较为罕见，发病率不易统计。WMS多有家族史，或父母近亲结婚史。遗传类型可分为常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance，AD）和常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance，AR），虽然遗传方式不同，但临床表现一致，即遗传的异质性和临床的同一性。WMS与MFS同属中胚层发育过程中病变，但两者截然不同，WMS是营养不良的中胚层过度繁殖，而MFS属营养不良的中胚层发育不全。

WMS的主要危害在于其继发青光眼，多是闭角型青光眼[4]。据报道，球形晶状体性青光眼的致盲率是20%～30%[5]。WMS继发青光眼考虑与以下因素有关[6]：①球形晶状体前后径长，增大了晶状体与虹膜的接触区，引起瞳孔阻滞导致眼压升高；②球形晶状体将整个虹膜向前推移，周边前房变浅引起虹膜周边前粘连，造成房角关闭；③合并房角发育异常，房水排出通道受阻引起眼压升高；④持续的高眼压致小梁损伤，形成永久性的高眼压；⑤部分患者存在睫状体的未成熟性增生，也可能是造成前房浅、继发青光眼的原因之一。

随着对该病的症状和发病机制的进一步探索，治疗方法有了更多的尝试，比如药物、虹膜手术、晶状体手术等，但是没有一个统一的依据，各种治疗方法的应用和治疗效果差别悬殊。笔者从国内外现有的药物治疗、手术治疗和基因治疗三个方面的资料系统地加以归纳，为该病的诊治提供依据。

1 药物治疗

1.1 降眼压药治疗 药物治疗的主要目的在于降低眼压，包括各种降眼压药物比如布林佐胺滴眼液、盐酸卡替洛尔滴眼液等。主要用于继发性青光眼的急性发作期或手术后的高眼压，充分地降低眼压可为后续的手术治疗争取时间。在某些患者中，降眼压的治疗可能贯穿整个治疗过程。

1.2 睫状肌麻痹剂治疗 球形晶状体前后径长，增大了晶状体与虹膜的接触面积，易引起瞳孔阻滞，导致眼压升高。理论上睫状肌麻痹剂可使睫状肌松弛，扩张瞳孔，使晶状体不与虹膜接触，解除瞳孔阻滞，从而降低眼压。如果未实施虹膜切除术，长期使用睫状肌麻痹剂（散瞳剂）可能对WMS的治疗有很大的帮助[7]。但是WMS对缩瞳剂和散瞳剂的反应依赖于晶状体悬韧带的完整性。悬韧带完整时，缩瞳会使悬韧带松弛，晶状体前移，加剧瞳孔阻滞，从而使眼压进一步升高，称反相性青光眼。而散瞳剂则会使晶状体和虹膜后移，房角开放。如果存在周边前粘连或者睫状突靠前，那么周边虹膜的位置可能不变，散瞳导致房角变窄，原位关闭加剧。当悬韧带不完整时，缩瞳时前房不变浅，表明很有可能晶状体在解剖或者功能上已经脱位；而散瞳会使球形晶状体突入前房。因此在未知悬韧带的完整性时，用缩瞳或者散瞳药都是危险的。此时应该让患者仰卧，给予口服高渗剂，使玻璃体脱水，晶状体后移，同时应该实行激光虹膜切开术。α受体阻滞剂可用于缩小瞳孔而不引起前房变窄，可以同时使用[8]。总之，WMS保守治疗中房角关闭的分析和治疗十分复杂，需谨慎评估。

1.3 抗氧化治疗 除了降眼压的对症治疗，WMS还可以辅助抗氧化治疗。起病时，过氧化脂质、肿瘤坏死因子-α和亚硝酸盐离子浓度升高以及抗氧化酶活性降低，表明WMS患者的氧化损伤和细胞毒性的抗氧化防御机制受损。多种抗氧化剂和自由基清除剂的使用可以减少对抗氧化防御机制的损害，可能对WMS有利[9]。

2 手术治疗

单纯药物治疗WMS是困难的，手术治疗虽然容易引发高比率的不适主诉[10]，但手术干预还是很重要，比如虹膜周边切除术[4]、小梁切除术[11]，晶状体摘除术、激光虹膜切开术[12-13]，甚至可能需要通过前段玻璃体切除来降眼压[11]。其中，最有效的控制继发青光眼的方式是晶状体摘除术和虹膜周边切除术[14-15]。

2.1 根据发病年龄选择手术时机 PROBERT[16]和JENSEN等[17]发现WMS的视觉损害最早约出现在7.5岁，显著的近视发生在11.2岁左右，晶状体半脱位发生在18.2岁左右（12～20岁）。MCGAVIC[18]的研究结果表明18～20岁时症状变得明显，包括近视、虹膜震颤、可见晶状体赤道，由瞳孔阻滞引发的青光眼多发生于25～40岁。KANSKI[19]发现WMS的晶状体异位通常发生于20～30岁，CHU[20]按照这个发现预测继发性青光眼也大约发生于这个年龄，因为继发性青光眼与晶状体脱位引起瞳孔阻滞有很大的关系。但是，GIORDANO等[21]还报道了一个特殊病例，4岁时就发生婴幼儿青光眼，6岁时就出现单眼的晶状体脱位至玻璃体腔，在药物的控制下其视力下降的进展仍很快。虽然眼压不高，但是视神经萎缩非常严重。EVEREKLIOGLU等[22]还发现在那些30～40岁有早老迹象的人中还会出现玻璃体液化。可见，虽然每个人报道的年龄不一致，但是都非常年轻，晶状体发病年龄集中在20岁左右，而且进展明显，所以对有这种疾病的先证者的家庭进行早干预是有必要的。这个年龄相关的变化对手术方式的选择以及实施时期的确定具有参考意义。

2.2 完善的眼科检查提供手术依据 EVEREKLIOGLU等[22]发现双眼具有非对称的眼轴长度可以作为对严重青光眼损害的一种预测。一般来说眼轴长的更易患青光眼，尤其是年轻患者，这在正常人眼中是相反的。所以有必要在预防中对长眼轴的WMS患者进行更多的随访，在选择手术方式时给予更多的考虑。不管是否有眼部病变，早老性的玻璃体液化都有可能出现在WMS患者中，所以当非对称性眼轴和早老性玻璃体液化同时出现时，有必要对该患者进行家族性筛查[20，22]。用光学相干断层扫描仪成像虹膜前结构和用超声成像虹膜后面的睫状体可以对亚临床状态的患者进行早期诊断，更好地从结构上解释WMS房角关闭的机制，为早期行预防性手术提供依据[23]。对眼球各参数进行全面的测量可以增加手术的精确性，特别是对人工晶状体（intraocular lens，IOL）的选择。WMS患者的眼球具有更短的眼轴（axis length，AL）、浅前房、角膜中央厚度（center cornea thickness，CCT）增厚、正常数量的内皮细胞、陡峭角膜、高屈光度晶状体、高度近视和角膜散光，尤其是右-左特性（右眼散光轴向在135°，左眼散光轴向在45°）的斜轴散光，但是相对晶状体位置与正常人无异[24-25]。值得注意的是，CCT增厚引起眼压评估误差，易导致青光眼诊断和处理错误。RAZEGHINEJAD等[26]曾统计出1932-2001年间报道的128个WMS病例中，有2例患者有很厚的CCT，但实际眼内压却很低，完全在青光眼低风险的正常范围内，在这种情况下，高并发症的抗青光眼手术就可以避免。

2.3 虹膜相关手术 在药物保守治疗失败，施行晶状体摘除术等较大的手术之前，虹膜相关手术可作为一个过渡选择。虹膜切开术分为激光虹膜切开术和非激光虹膜切开术。有研究表明，虹膜切开的效果是确定的，术后房角基本全周开放，除外虹膜周切口部分的前粘连。术后1%匹罗卡品也不再引起升眼压，瞳孔缩小至1 mm时房角依然开放[7]。术后15个月眼压在不用药时控制尚可，为11～34 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）。也有病例在虹膜切开后眼压依然高，需要用散瞳和缩瞳药控制。此时建议先用1%匹罗卡品（缩瞳剂）进行试验，出现前房变浅，说明悬韧带有功能，晶状体前移，会阻塞周切口或使虹膜黏住小梁网。如果术后房角是开放的，缩瞳后又有原位关闭的风险，则不应该缩瞳。如果切开术后房角一直原位关闭，但是为了控制眼压还是需要缩瞳。在未使用散瞳或缩瞳药时，术后同位房角关闭依然可同时发生或者复发。

氩激光周边虹膜成形术（argon laser peripheral iridoplasty，ALPI）在缩瞳剂和睫状肌麻痹剂都不能使房角开放时可以打开周边房角[8]，使周边虹膜基质变薄，使之远离房角壁，去除原位关闭，防止周边前粘连的进展，免除进一步手术。所以ALPI在解除急性闭角型青光眼、高褶虹膜引起的持续性房角关闭、虹膜切开术后晶状体相关的同位房角关闭、复发的原位关闭、晶状体前移导致的恶化、周边虹膜导致的房角阻塞引起的周边前粘连等都是有效的。

虹膜周边切除术是早期、窄角、高眼压的选择，也指WMS早期[10]。它能使前房和后房相互沟通，因此缩瞳剂再也不会使眼压升高。尽管缩瞳剂使瞳孔缩小并且使之很大面积接触晶状体，但是虹膜的周边部分是向后面凹陷的，房角是开放的[7]。但是有的病例术后眼压仍高，其可能原因是虽然房角镜下解剖上房角开放，但是滤过性小梁可能不正常，可以是继发性的或者是遗传性的。这很可能是WMS患者在虹膜切除术后依然眼压高的原因。因此建议WMS患者尽早实施虹膜切除术，解除房角关闭[7]。部分病例，行虹膜周边切除术会有玻璃体脱出的风险，激光虹膜周边切除术较好一点，但是该手术降眼压的作用较差，不能有效阻止青光眼的进展。

2.4 晶状体相关手术 晶状体摘除术是否实施以及何时实施存在一定的争议。GUO等[27]在一个病例中先做了小梁切除术降眼压，并用阿托品解除瞳孔阻滞，在瞳孔散大时更容易发现晶状体脱位以便明确或者修正诊断，之后才摘除晶状体。因为在继发性青光眼的高眼压下做晶状体摘除术风险较大，比如角膜内皮凋亡、玻璃体脱出、爆发性脉络膜出血等。而刘德杰等[28]综合以往报道则认为第一次手术应先解决晶状体位置变化引起的前房角闭锁和瞳孔阻滞问题，先行晶状体及前部玻璃体切除术，然后根据术后眼压及房角开放情况再考虑二期行小梁切除术或青光眼引流阀植入等抗青光眼手术。但是大部分研究还是认为晶状体摘除有必要及早做，成功的晶状体摘除手术对WMS患者的眼压控制和视力保护是有意义的。TAYLOR[29]认为80%的WMS患者有青光眼并且单独药物治疗反应很差，而晶状体摘除术是控制平稳眼压所必须的，尤其是目前晶状体摘除手术方式、效果以及IOL植入技术已取得巨大的进步。

晶状体摘除手术的切口选择需谨慎。角膜内皮不好的患者做角膜缘切口的超乳手术就更加容易导致角膜内皮失代偿。杯盘比大和视野小的患者做睫状体扁平部切口的晶状体摘除术和前段玻璃体切除术时很容易导致角膜内皮凋亡、睫状体脱离和视网膜脱离[27，30]。晶状体摘除可能存在很多并发症，比如玻璃体脱出，在儿童较常见，还可能同时引起视网膜并发症，手术应该更加谨慎，可以加做前段玻璃体切除术和巩膜缝合固定的IOL植入。也有的患者需要把IOL植入在前房[31]，尤其在儿童患者[5]， 或者是睫状沟晶状体悬吊，比如晶状体脱位的患者。晶状体切除后并发晶状体悬韧带脱垂的病例也有报道。严重的向后脱垂可以完全覆盖于玻璃体表面，引起持续的继发性青光眼；向前脱垂可以粘连至角膜后表面，引起局部角膜变性。可以尝试用糜蛋白酶溶解晶状体悬韧带[18]。MCGAVIC[18]还报道了晶状体摘除术后发生虹膜脱垂和睫状体脱离的病例，尤其是晶状体脱位者[8]。WMS患者发病年龄较轻，易发生后发性白内障，因此放置囊袋张力环，对减少囊袋紧缩和浑浊有一定效果[32]。WMS患者中一般不使用有晶状体眼的IOL矫正高度近视，可能的原因是非常容易导致角膜内皮失代偿[33]。晶状体摘除术后的患者视力好坏视眼底和视野的情况而定。在儿童患者中，可能还会有弱视的存在，而这依赖于球形晶状体形成的速度以及近视进展情况[20]。

2.5 小梁相关手术 球形晶状体的摘除有利于控制眼压和保持视力[4，34]，是否需要进一步施行小梁切除术需依据青光眼程度确定[34]。如果患者是早期青光眼并且前房角基本开放则只需施行晶状体摘除术，如果患者有进展性青光眼并且房角关闭，则在晶状体摘除的同时需要考虑施行青光眼滤过手术。GROESSL等[32]报道了给80例有球形晶状体患者（共159眼，有青光眼的是81眼）的48眼实施了手术（包括小梁切除术、小梁切除并小梁切开术、晶状体摘除术、经巩膜睫状体光凝术、晶状体囊外摘除并小梁切除术和青光眼引流阀植入术），其中24眼实施了单纯小梁切除术，在随访6个月后，86%的手术是成功的，77%在随访1年和7年时都是成功的，但是在第8年随访时，成功率降低到61%，最后一次随访时30%的眼因为青光眼失明了。可见单纯小梁切除术在短期内是有效的，但其有效性可随着术后年数的增加而递减。为了达到更好的效果，有些患者在抗青光眼手术后还需辅助应用降眼压药或辅助其他手术。

2.6 手术麻醉的注意事项 WMS患者除了眼部的发育异常，通常还有全身的其他异常，包括身材矮小，手指脚趾短小等。在心肺系统方面的一些异常将会引起手术麻醉的困难，也应该引起医师的关注。很多研究报道[35]，WMS患者的心脏异常包括肺动脉瓣狭窄、主动脉瓣狭窄、二尖瓣返流、二尖瓣狭窄、二尖瓣黏液瘤等，这些异常通常发生在隐性遗传的病例中，有的甚至需要手术治疗，并且可能会复发。同时可能伴发智力障碍[36]。因此在这类患者行全麻手术前需要做超声心动图进行评估。WMS患者的气道异常包括关节强直、牙齿对合异常、上颌发育不全和狭窄、张口受限（只能看到悬雍垂的根部）、喉部狭窄、改良的马兰帕蒂气道评估3分等，在实施麻醉之前一定要进行充分的评估[37]。WMS患者通常身材矮小，因此他们的器械、管子和药物剂量需要谨慎选择。术后还需注意喉部痉挛发作。常规使用的麻醉药4%～8%七氟烷在气道狭窄患者中可能引发突然窒息[38]，这将引起眼压突然的升高。

3 基因治疗

上述的治疗方式都是对症的，无论是药物还是手术，主要以解决高眼压为主。但是WMS作为一种遗传疾病，基因治疗也不可忽视。FAIVER等[39]在128例WMS的文献回顾中，包括57例常染色体隐性遗传病例，50例常染色体显性遗传病例和21例散发性病例，发现身材矮小，短指，智力低下，近视和青光眼患者的遗传方式无显著差异。尽管临床同质性，常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传的WMS是遗传异质性的[40]。人原纤维蛋白-1基因突变可引起WMS、MFS和原发性晶状体脱位，可以认为这些是等位基因疾病的原纤维蛋白病。FBN1基因突变是一些常染色体显性WMS病例的原因[39]，而整合素样金属蛋白酶与凝血酶10型抗体或17型抗体基因 （ADAMTS10[41]或ADAMTS17[42]）的突变是一些常染色体隐性WMS病例的原因[43]。除了ADAMTS之外，各种因素证明人潜伏转化生长因子结合蛋白2基因（LTBP2）是晶状体脱位的病因，与WMS或者MFS相关。HAJI-SEYED-JAVADI等[43]的研究强烈地支持WMS患者中的异常是由于细胞外基质中断的理论，所以 LTBP2是WMS的致病基因。在常染色体显性遗传WMS系谱中观察到染色体19p13.3～p13.2位点FBN1基因缺失，强烈表明FBN1基因座处的等位基因也与常染色体显性遗传WMS和MFS有关[40]。FBN1基因在晶状体脱位中的作用也被崔云等[44]验证。

针对ADAMTS的治疗，一种方法是用低分子肽类直接抑制ADAMTS蛋白酶，而JONES[45]认为隐性遗传的WMS的治疗除此外，纠正ADAMTS的基因转移或蛋白生成过程可能更有效。

4 总结

综上所述，WMS的治疗方式是相对多样化和个体化的。在选择散瞳或者缩瞳药前需要先判断悬韧带功能的完整性，及时行虹膜相关手术，其中ALPI成形术相对有效，可以较少发生术后复发房角关闭。大部分研究认为晶状体摘除有必要及早做，通常大部分患者会选择晶状体摘除，防止日后进一步手术的可能。是否需要行小梁手术依据患者青光眼程度选择。对于行晶状体摘除手术的患者术前需要进行全面的眼部检查评估，对手术切口及IOL植入方式的选择要慎重并关注术后并发症。因为在高眼压下做晶状体摘除术风险较大，且由于患者一般较年轻，手术应该更加谨慎。第一次手术可先行晶状体摘除及前部玻璃体切除术，然后根据术后眼压及房角开放情况再考虑二期行小梁切除术或青光眼引流阀植入等手术。对于需要全麻手术的患者，在麻醉实施中需特别注意并发不良情况。相关基因的研究让我们对基因治疗有了更多的期待。