代谢综合征与肾结石的相关性研究进展

武佰锁 郭君毅 王锦波河南省新乡医学院 453000河南新乡中国人民解放军第37中心医院泌尿外科

流行病学调查认为，代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是一种全球性的、普遍性的代谢紊乱，其发病率逐年上升［1］。美国国家胆固醇教育计划（National Cholesterol Education Program，NCEP）/成人治疗组第三次报告（Adult Treatment PanelⅢ，ATP Ⅲ）提出了 MS的定义［2］：在五项子特征中符合三项及三项以上即定义为MS。五项子特征分别为：①向心性肥胖（男性腰围≥102 cm，女性腰围≥88 cm），IDF和世界卫生组织推荐了亚洲人的标准（男性腰围≥90 cm，女性 腰 围 ≥80 cm）［3］；② 高 血 压［收 缩 压 ≥130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥85 mmHg］或进行高血压治疗；③高空腹血糖（≥5.56 mmol/L）或进行降血糖的药物治疗；④高甘油三酯（≥1.7 mmol/L）或进行降甘油三酯的药物治疗；⑤高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）异常（男性＜1.04 mmol/L，女性＜1.3 mmol/L）或接受升高HDL-C的药物治疗。在马来西亚，Rampal等［4］研究发现 15岁以上年龄人群中，MS的总体患病率为27.5%（2004年）；Mohamud等［5］进行全国范围内的横断面研究中发现，MS的患病率为32.1%～42.5%（2011年）。Yeh等［6］对比了两组台湾官方营养和健康调查数据，发现MS的发病率从13.6%（1993－1996年）增长到25.5%（2005－2008年），增加了几乎一倍。在我国相关统计数据显示：MS患病率呈上升趋势，从9.8%（2005年）上升至 10.5%（2009年）［7］，北方人群患病率高于南方，且60岁及以上年龄人群患病率高达58.1%［8］。

肾结石是泌尿外科的常见病之一，全球范围内肾结石的发病率正在上升，而且在性别、种族和环境方面存在一定的差异性［9-10］；Scales等［11］通过美国国家健康与营养检查调查（NHANES）发现，美国肾结石总体患病率从3.8%（1976－1980年）上升至8.8%（2007－2010年）；MS的总体患病率从 2003－2004年的 32.9%（95%CI：31.6%～34.2%）上升到 2011－2012年的 34.7%（95%CI：33.5%～36.0%）［12］。

相关研究发现，肾结石的发生与生活方式相关疾病如肥胖、高血压、血脂异常和高血糖等MS的各项子特征关系密切［13-15］。越来越多证据表明：肾结石在患有MS的人群里更易形成，两者联系密切［15-16］。本文就两者之间的相关性研究进展进行综述。

1 代谢综合征与肾结石

近年来，很多人详细研究了MS与肾结石的关系。2012年，Sakhaee等［17］对MS的子特征（0～4）与含钙结石形成风险的关系进行相关研究，结果表明，在没有尿钙结石病史的受试者中，随着MS各项子特征得分的增加（从0增加到4），尿钙和草酸钙过饱和比明显增高；然而，在有尿钙结石病史的受试者中，草酸钙沉淀的风险总体上要高得多，但与MS子特征得分无关。Liu等［1］也揭示了与MS相关的肾结石风险显著增加；当MS子特征从1个增加到5个时，肾结石的患病风险显著增加，OR值从1.520增加到2.986。与以往的研究结果一致，Ding等［18］对540例肾结石患者和656例无结石人群进行病例对照研究时发现，MS患者肾结石的患病风险显著增加（OR：3.46，95%CI：2.58～4.63）。

关于MS与肾结石之间的病理生理机制，越来越多的证据表明，在草酸钙、磷酸钙肾结石形成过程中会产生氧自由基（reactive oxygen species，ROS）［19］。除 ROS外，与肾酸性排泄缺陷和胰岛素抵抗有关的低枸橼酸尿症，尿液尿酸和草酸排泄增加等目前均被认为是MS患者含钙结石形成的潜在原因［20］。同时，MS患者中尿酸肾结石的高发，主要由于此类患者尿pH值低，尿酸高、尿量低。然而，MS与肾结石之间的相互关联在某些方面仍存在一定的争议，需要进一步的研究、论证。目前临床上对于MS可能增加肾结石的患病率已达成共识，肾结石是MS各项子特征相互影响、共同作用的结果。接下来，我们将分别综述MS的各项子特征对肾结石风险的影响及其相关机制，包括肥胖、高血压、糖尿病和血脂异常。

2 肥胖与肾结石

近年来，肥胖与肾结石之间的关系经常被报道。在不同的研究中，肾结石患者的肥胖患病率为10%～35%［21-22］。多因素分析发现，肾结石的形成与肥胖有统计学相关性。Semings等［22］分析了95 598名受试者的资料，其中肥胖患者（BMI＞30 kg/m2）肾结石的患病率为4.9%、非肥胖患者（BMI＜30 kg/m2）为 2.6%；与非肥胖患者相比，肥胖患者更易形成肾结石。

肥胖参与肾结石形成的具体机制，目前仍存在一定的争议。但肥胖患者尿液里某些生化指标的变化，如钙、草酸盐和钠等的分泌增加，尿pH值降低等可以解释肥胖与肾结石之间的相关性。Maalouf等［23］发现结石患者尿液 pH 值与 BMI呈反比关系，pH值是尿液中尿酸沉淀的重要因素。Ekeruo等［24］发现：与非肥胖人群相比，肥胖结石患者中高钙尿、高草酸尿和高尿酸尿的排泄率更高。因此，肾结石和肥胖之间的联系可能由于这些尿液溶质的过量排泄。Seiner等［25］研究了500多名草酸钙结石患者的资料，发现仅在男性患者中，尿钙分泌与体质量指数呈线性相关。Nouvenne等［26］在患有特发性肾结石（钙结石）的女性患者中，发现了尿钙和BMI之间存在线性相关，但未在无结石的女性患者中发现此相关性。Negri等［27］回顾了 700 多名结石患者的资料，其中61%的患者BMI＞25 kg/m2，随着BMI的增加，患者尿液中的草酸、尿酸、磷酸盐和钠的含量都显著增加。

研究者们发现，肥胖能够促进尿钙的分泌，其中胰岛素抵抗与饮食因素可能是结石形成主要的机制［24-25］。作为肥胖的特征之一，胰岛素抵抗作用的机制主要是与内脏肥胖有关的游离脂肪酸的产生会导致肝脏中葡萄糖、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇含量增加，高密度脂蛋白胆固醇降低，最终导致胰岛素抵抗，进而增加肾脏尿钙分泌，利于结石形成［28-29］。当然针对肥胖的结石患者，也需考虑饮食因素对钙分泌的影响。Taylor等［30］研究发现，与 BMI较低的人相比，BMI较高的人通常消耗较多的动物蛋白和钠（两种增加尿钙分泌的因素），在控制饮食因素后，BMI与钙分泌之间失去正相关关系。

在肥胖患者中，尿酸结石的比例也较高。Daudon等［31］回顾分析了2 000多名结石患者的资料，发现尿酸结石在BMI正常的男性患者中的比例为7.1%，而在肥胖人群的比例为28.7%（P＜0.000 1）。在女性患者中也观察到同样的趋势，BMI正常组的尿酸结石发病率为6.1%，而肥胖组为17.1%（P=0.003）。低pH值尿和高尿酸尿是肥胖患者易形成尿酸结石的两个最主要的危险因素。在BMI＞30 kg/m2患者中，尿酸分泌增加以及尿pH值降低是导致尿中尿酸过度饱和的原因［23，30］。肥胖患者，由于体内胰岛素抵抗作用，肾脏铵的合成和分泌减少，故尿pH值较低（pH＜5.5）［32］。而在低pH值尿中，尿酸呈未解离的易结晶形态，更易形成尿酸结石［33］。

肥胖不仅与肾结石的形成有关，而且与肾结石的复发关系密切。Lee等［34］对700多名初发结石患者的资料进行分析，发现肥胖患者5年内结石复发的比例显著高于正常体重的患者（42%vs.14.9%，P＜0.001 2）；通过多元Cox回归模型分析发现，肥胖是结石复发的唯一预测因子。但是，在复发结石患者中，肥胖组和非肥胖组结石复发的比例差异无统计学意义（44.7%vs.53.3%）。

综述上述，肥胖与肾结石的形成、复发关系密切。与正常体重患者相比，肥胖患者更容易出现一些尿液异常，从而激活了结石的形成过程。

3 高血压与肾结石

自从1965年Tibblin等首次描述了高血压与肾结石的关系以来，人们对于高血压与肾结石之间的关联做了大量的研究。高血压和肾结石的关系似乎是双向的：结石患者中高血压发病率明显增加，高血压患者结石的形成率也较高［14，35-36］。一些观察性的研究数据表明：与一般人群相比，结石患者患高血压的风险较高（OR：1.24～1.96）［37-38］。同时，Kohjimoto 等［39］也证实了高血压与复发性或多发结石之间的显著相关性（OR：1.14；95%CI：1.03～1.26）。

钙代谢的改变、低枸橼酸尿可能在高血压患者的肾结石发病机制中起重要作用。高钙尿是肾结石形成的一个重要危险因素；低尿pH值会导致低枸橼酸尿，而枸橼酸盐是一种结石生成的抑制剂［40］。Eisner等［41］发现：与血压正常的结石患者相比，高血压结石患者每天尿钙的排泄量增加了25.6 mg。高血压患者形成结石的相对风险与尿钙排泄量显著相关（RR：1.29；95%CI：1.02～1.61）。但同时也有研究发现高血压与尿钙排泄并无关联，而与低尿pH值和尿枸橼酸排泄密切相关。Hartman等［42］通过回顾1 115名结石患者的资料发现：高血压患者的尿液pH值、尿钙、草酸钙和磷酸钙均显著降低（P＜0.05）。多因素分析显示高血压患者尿钙、尿枸橼酸酸盐和草酸钙明显降低（P＜0.05）。这些结果表明，在高血压患者中，较低的枸橼酸盐水平可能在更大程度上促进结石的形成。Losito等发现：与血压正常的结石患者相比，高血压结石患者的尿液pH值［（5.6±0.4）vs.（6.0±0.5）］、尿枸橼酸盐［（2.55±1.36）vs.（2.83±1.65）mmol/24 h）］均 显 著 降低［43］。以上研究数据表明，尿钙排泄与低枸橼酸尿可能在高血压结石患者的结石形成过程中作用显著；但以上不一致的结果可能是不同研究者的研究过程中存在某些混杂因素和偏倚所致，需要进一步研究、论证。

近年来，炎症反应和氧化应激机制也被认为可能参与了肾结石和高血压之间的相互关联；最新的临床和动物模型在研究肾脏参与高血压发病机制中也发现：肾素血管紧张素系统（renin angiotensin system,RAS）和ROS在结石形成中发挥了重要作用［19］。Khan［19］认为：RAS 途径可能在肾结石的形成中发挥了重要的作用，抑制血管紧张素或阻断血管紧张素受体减少了草酸钙肾结石大鼠模型的肾上皮损伤和晶体沉积。另外，结石患者尿液中可以检测到活性氧类物质、脂质过氧化产物、提示肾上皮损伤的酶以及许多慢性肾脏病的标志物，说明氧化应激、肾上皮损伤和炎症反应也参与了特发性结石的形成。

高血压不仅影响了结石的形成，而且影响了结石的复发。Kim等［44］发现高血压患者结石复发时间明显缩短（log-rank检验，P=0.025），多因素Cox回归分析显示：高血压与结石复发显著相关。因此，高血压是复发性结石形成的独立预测因素。然而，肾结石和高血压之间的病理生理学机制仍不完善；还需要更多的研究来探索和验证相关的理论。

4 糖尿病与肾结石

糖尿病和肾结石都是目前的常见病和多发病。研究发现：肾结石的形成与糖尿病的发展可能存在共同的病理生理机制［45］。Taylor等［46］发现：糖尿病患者比一般人群更容易患肾结石。Domingos等［37］通过对 23 349人进行调查问卷分析，发现与正常人相比，肾结石患者糖尿病的患病率更高（OR：1.475；95%CI：1.283～1.696）。

Aviva等发现血糖控制不良与肾结石的形成有关，高血糖及其引起的糖尿可以影响肾脏钙、磷和尿酸代谢的改变［47］。研究发现，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者尿钙和磷的排泄增加，而T2DM的结石患者尿液中草酸盐的排泄明显增多［48-50］。因此，由血糖控制不良导致的高草酸尿和高钙尿可能导致草酸钙结石的形成。同时，血糖控制不良也可以影响输尿管的蠕动功能，导致结石形成。Chung等［45］通过糖尿病家兔模型发现：与非糖尿病家兔相比，糖尿病家兔尿道上皮组织中间质细胞和神经组织功能下降，进而影响输尿管的蠕动，导致尿液流速减慢，易于形成结石。

在糖尿病的肾结石患者中，钙结石的比例显著降低，尿酸结石的比例是非糖尿病肾结石患者的3倍以上［51-52］。研究发现，尿酸排泄在高血糖和糖尿的环境中明显增加，而尿pH值持续偏低，使尿酸结晶形成；这可能是糖尿病患者尿酸结石形成增加的主要原因［51，53］。Hartman 等［54］发现：糖尿病患者尿pH值、尿磷酸钙的过饱和度显著低于非糖尿病患者，但尿枸橼酸盐、尿酸盐、硫酸盐、草酸盐、氯化物、尿酸过饱和度、草酸钙过饱和度显著高于非糖尿病患者（均P＜0.05）。其中糖尿病患者尿酸结石比例明显高于非糖尿病的患者（50.2%vs.13.5%，P＜0.001）。

糖尿病与尿酸肾结石之间的相互关联主要是由于胰岛素抵抗对尿液pH值和及肾脏中氨和钙的转运的影响［47，51］。胰岛素可以促使氨在肾小管中的合成，进而调节尿液中氨的排泄。同时，胰岛素还能增强肾近曲小管尿酸和钠的再吸收，从而导致血中尿酸增高，尿中尿酸及钠的排泄减少，这是防止尿液pH值下降到极低水平的一个非常重要的机制［55］。胰岛素抵抗可能通过竞争机制、脂毒性和干扰肾管状细胞膜转运机制等直接降低氨的产生，导致尿pH值降低，尿酸结晶；因此，尿pH值低在尿酸肾结石的形成中起主要作用［56-58］。另外，Shimamoto等［59］发现：胰岛素抵抗导致的代偿性高胰岛素血症可能通过减少血管平滑肌细胞内游离钙离子，使血清游离钙离子浓度升高，抑制甲状旁腺素，导致尿钙排泄增加，利于结石的形成。

综上所述，以上代谢变化可以解释糖尿病和肾结石之间的双向关联。Torricelli等［55］发现T2DM患者的糖化血红蛋白水平与尿液pH值呈负相关（OR：－0.066；95%CI：－0.096～－0.036；P＜0.001）；胰岛素治疗是低尿pH值的保护性因素（P＜0.001），胰岛素的使用可以预防结石疾病。因此，控制好血糖可能对低尿液pH值患者有保护作用，从而降低其结石形成的风险。

5 血脂异常与肾结石

血脂异常是一类常见的代谢疾病，被定义为脂蛋白代谢紊乱，包括脂蛋白生产过剩或缺乏，表现为甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇浓度升高，高密度脂蛋白胆固醇浓度降低［60］。近年来，人们逐渐认识到血脂异常与肾结石之间的相互关系。Kohjimoto等［39］发现血脂异常与频繁复发或多发结石有统计学上的相关性（OR：1.36；95%CI：1.22～1.52）。也有研究表明，高脂血症可能与不同类型泌尿系结石的发生有关［61］。

5.1 甘油三酯代谢异常与肾结石

甘油三酯（triglyceride,TG）是人体内含量最多的脂类，由甘油与脂肪酸形成。Inci等［61］研究证实，肾结石患者的TG水平明显高于对照组。Cho等［62］研究了韩国712名肾结石患者，发现MS患者的血清尿酸明显升高，尿液pH值明显降低，尿酸结石的比例较高。其中，TG的升高及HDLC的降低与尿酸肾结石的增加显著有关。但经过多因素分析后，只有TG升高有统计学上的相关性。Kang等［63］也发现高TG患者易患肾结石。关于其具体机制，Torricelli等［64］对 2 442 例肾结石患者进行了血脂和24 h尿液生化分析，发现高TG水平与尿液中钠、草酸和尿酸的升高以及尿液pH值降低显著相关。在中国，Ding等发现高TG血症与肾脏草酸钙结石风险增加有关；具体机制可能是：尿液尿酸排泄增加，诱导了钙盐的结晶和沉积［18，65］。

5.2 高密度脂蛋白胆固醇与肾结石

关于HDL-C与肾结石之间的相互关系，目前有较多争议。Masterson等［66］通过对 52 184名结石患者资料进行分析，显示肾结石与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）或高甘油三酯无相关性，HDL-C与肾结石有相关性。其中男性的HDL-C临界值为1.16 mmol/L，女性为1.55 mmol/L；经过多元回归分析表明，低于这些临界值的患者肾结石的风险显著增加（OR：1.4，95%CI：1.1～1.7，P=0.003）。

相反的，Kang等［63］发现 HDL-C 的升高对于肾结石的形成具有保护作用。Ding等［18］发现肾结石患者血HDL-C水平明显低于对照组，较低的HDL-C水平可能增加肾结石的患病风险。同时，Torricelli等发现较低的HDL-C导致尿液草酸和尿酸的升高和pH值的降低；当尿pH值小于5.5时，尿液中尿酸浓度进一步增加，容易沉淀形成尿酸结石［64-65］。

5.3 其他与肾结石相关的脂代谢因素

关于血总胆固醇、LDL-C与肾结石之间的相关性，也有诸多研究报道。在日本，Itoh等［67］在动物实验中发现高胆固醇饮食会导致肾结石发病率升高。Inci等［61］发现，肾结石患者的血总胆固醇水平明显高于对照组，可能增加结石形成的风险；但与 Inci等的研究结果相反，Ding 等［18］发现肾结石患者的血总胆固醇水平明显低于对照组；同时，高胆固醇血症和LDL-C血症可以降低患者患肾结石的风险。Kang等［63］也揭示了相似的结果，发现肾结石患者的血总胆固醇、LDL-C水平明显低于对照组。

此外，关于血脂异常与肾结石形成之间的关联，Stolle等［68］提出了血管理论；下降的直小血管在肾髓质中急拐弯，在这个拐弯处，血液流动从层流向湍流转变，增加了血管壁的损伤。血脂斑块的积累可能导致血管钙化，增加结石形成的风险。虽然证据有限，但血脂异常导致的尿液成分与肾结石的形成有一定联系。对于血脂异常的治疗，他汀类药物仍是临床上的首选，而他汀类药物已经被证实可以降低肾结石形成的风险［69-70］。

目前，临床上关于脂代谢因素与肾结石相互关联分析结果出现不同程度的差异，一方面可能是由于样本量抽样方法、大小的差异性；另一方面可能由于各个国家、地区地理环境、遗传背景和生活方式的不同，容易影响血脂代谢。其潜在机制，需要在不同种族进行广泛的基础研究来进一步验证。

综上所述，临床上关于MS及其子特征与肾结石之间研究仍较少，其间是否存在真正的因果关系，仍需要大量的研究去进一步探讨、阐述。