药物性肝损伤的临床特点及影像学特征分析

宋 娟，闫晓君，张 迎

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]。由于生活水平的提高、生活节奏的加快，人类对药物的应用越来越多。而很多药对不同个体可引起不同程度的不良反应。DILI 是最常见并且是最严重的药物不良反应之一[2]，甚至可导致急性肝衰竭、死亡[3]。DILI的早期发现、确诊及治疗对患者病情的控制有重要的意义。本研究回顾性分析石河子大学医学院第一附属医院2016-06至2018-06确诊的99例DILI患者的临床资料，分析其临床特点及影像学特征，以期为DILI的诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016-06至2018-06石河子大学医学院第一附属医院确诊DILI的99例患者的临床资料，男47例，女52例，年龄20~75岁，平均年龄(42.36±9.75)岁，发病至影像学检查间隔时间1~14 d，平均(6.92±1.57)d。患者纳入标准：①年龄≥18岁；②病理确诊肝损伤，发病前均有用药史或者仍在服药，药物性肝损伤Maria评分≥14分；③实验室检查及CT等影像学检查资料结果完整。排除标准：①病毒性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎及酒精性肝炎；②因非药物所致（肝癌、自身免疫性肝病、胆道梗阻等）导致的肝损伤；③有饮酒习惯者，男性乙醇摄入量不小于140 g/周、女性乙醇摄入量不小于70 g/ 周；④合并有严重急或慢性疾病（严重感染、心脑血管疾病、肿瘤等）；⑤有认知功能障碍；⑥临床资料不完整。

1.2 分析方法 对所有入选患者年龄、性别、临床特征、肝功能生化指标、临床分型、影像学检查结果及病史、用药史等进行回顾性分析。

1.2.1 肝功能生化指标检测及临床分型 嘱患者空腹12 h后晨起采肘静脉血；以全自动生化分析仪检测肝功能生化指标，包括丙氨酸氨基转（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase，AST）、谷酰转肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）。以国际医学科学组织委员会标准确立的DILI临床分型[5-7]，将患者分为肝细胞型、胆汁淤积型以及混合型。

1.2.2 CT 影像检查 以德国西门子螺旋CT机对患者行C T 增强扫描，设置参数并静脉注射造影剂，注药后第20~25 s、50~70 s、90~120 s分别为动脉期、门静脉期、延迟期。由放射科专科医师2名共同分析CT图像。

1.3 统计学处理 数据采用统计学软件SPSS 19.0分析和处理，计数资料以率表示；计量资料以x—±s 表示，各临床分型患者肝功能生化指标对比用t 检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者的一般情况 99例DILI患者，男47例，女52例，男女比例为1∶1.11；年龄20~75岁，以39~62岁年龄段居多，共占74.12%；见表1。

表1 99 例DILI 患者的性别、年龄分布[n（%）]

2.2 患者临床表现 99例DILI患者中均有明显体征、症状，以纳差、乏力、上腹部不适、食欲下降最为常见。见表2。

表2 99 例DILI 患者的临床表现

2.3 引起DILI 的药物分类及名称分布 99例DILI患者中，联合用药（三种以上）占比最高，接着是抗生素类药、非甾体抗炎药、中药、抗病毒药。见表3。

表3 引起DILI 的药物分类及名称分布[n（%）]

2.4 肝功能生化指标水平及临床分型 99例DILI患者临床分型以肝细胞型为主，占65.66%；其胆汁淤积型占25.25%；混合型仅占9.09%。肝细胞型、混合型ALT、AST水平明显高于胆汁淤积型(P<0.05)，三种分型GGT比较无明显差异(P>0.05)，见表4。

表4 肝功能生化指标水平及临床分型[n（%），]

表4 肝功能生化指标水平及临床分型[n（%），]

注：ALT，丙氨酸氨基转；AST，天冬氨酸氨基转移酶；GGT，谷酰转肽酶；与胆汁淤积型相比，①P<0.05

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2.5 DILI 患者的CT 表现 99例患者CT显示DILI类型以弥漫性肝损伤、局灶性肝损伤为主，分别占56.57%、41.41%，多灶性肝损伤仅占2.02%，见表5。

表5 DILI 患者的CT 表现[n（%）]

3 讨 论

3.1 DILI 临床表现无特异性 本研究中99例DILI患者中，男女比例为1∶1.11；年龄20~75岁，以39~62岁年龄段居多，共占74.12%。提示DILI可发生于绝大部分年龄阶段，但主要以中老年人居多。这可能与中老年人处于亚健康或者疾病而用药较多有关。有研究表明，随着年龄增长，特别是处于中老年人阶段，肝脏药物代谢酶活性降低[4,5]。而男女比例中女性患者稍多，则可能因为女性体内的性激素。有研究表明，雌孕激素可增加肝酶活性，从而药物积累风险增大或药物清除减少[6]。本研究中患者症状虽然明显，但主要为乏力、食欲减退、厌油、上腹不适、全身皮肤黄染和瘙痒等，临床表现并无特异性，这也是DILI的临床特点，所以容易误诊为其他疾病所致的肝损伤。

3.2 引起DILI 的药物繁多 本研究中99例患者，引起DILI的药物繁多，其中联合用药（≥3种）所占比率最高，接着为抗生素类药、非甾体抗炎药、中药、抗病毒药等。这与寇滦[7]等的研究基本一致。大部分药物都是从脏脏代谢，而联合用药就是多种药物同时应用，本身就可能增加了肝脏负担，还有药物之间的相互作用（比如与肝药酶诱导剂或者肝药酶抑制剂的合用）以及药物本身毒性的叠加等等[8,9]。部分抗生素本身就有肝脏毒性[10]，加之抗生素滥用，足够重视抗生素的合理应用应该可减少抗生素引起的肝损伤。非甾体类抗炎药都是常用的药，其药物的用量过量（如对乙酰氨基酚解热等）[5]及长期用药（如阿司匹林预防脑梗等）是非甾体类抗炎药导致肝损伤的主要原因[11]。近年来中药得到了较快的发展，但中药引起的不良反应也很多，其中中药致肝损伤的机制复杂且不明确，这也是因为中药本身成分复杂，用药机制不明确，很多药物毒理研究不足，中药来源及炮制等不够规范，还有很重要的一点是，很多民众对中药认识不足（只简单分为清火、温补等），对中药的服用比较随意，导致了药物肝损伤的形成[12]。还有不法商人误导保健品天然无毒使得人们对保健品的随意服用也是导致DILI的原因。除了上述类别的药物以外，本研究还涉及抗结核药、抗病毒药内分泌及代谢类用药、中枢神经系统用药、免疫抑制及激素类用药等，提示临床治疗疾病时应注意用药安全，定期复查肝功能，避免用药时间过长、用药过度，对中老年患者应慎重用药。

3.3 DILI 临床分型与影像学特征 本研究显示，DILI临床分型以肝细胞型为主，其次为胆汁淤积型，混合型最少。说明DILI患者肝功能损伤较明显，本研究中ALT、ALP的检测水平较高，也支持了这一说法。而现有的DILI临床分型标准仅与ALT和ALP有关[13,15]，与临床症状、GGT等无关，显示DILI临床分型反映肝功能损伤程度存在一定局限性。影像学方面，本研究99例患者均接受CT平扫与增强扫描，发现DILI的影像学类型以弥漫性肝损伤、局灶性肝损伤为主，多灶性肝损伤较少见，与宋文艳等[16]研究结果类似。此3种影像学分型CT值依次增高，平扫显示肝实质密度依次降低、小片状低密度病灶多发、多灶性斑片影密度低，动脉期、门静脉期、延迟期也呈现不同特点。有研究显示DI LI患者CT征象可能与肝细胞坏死、肝实质灌注异常、周围肝小静脉受到侵犯等有关[17]。因此本研究认为CT影像学表现有一定的特征性，对DILI的诊断有一定参考价值，但其特异性也不突出。

综上所述，DILI临床表现无特异性，引起DILI的药物种类繁多，故临床使用药物治疗疾病时应注重用药安全；DILI临床分型多为肝细胞损伤型，CT影像表现具有一定特征，对临床诊断有一定参考价值。所以本研究建议对DILI的诊断应综合考虑其临床表现特点与影像学特征。