血清淀粉样蛋白A与高龄患者颈动脉粥样硬化性狭窄相关性分析

张润声 邱友燕 吴小燕 秦琴保

1 广州市增城区人民医院内科(广州511300)2 广州市第一人民医院老年神经科(广州 510180)

随着人口老年化，80岁及以上高龄患者增多，由于高龄患者基础疾病多，即使在规范二级预防用药情况下，患者仍可能发生心脑血管事件，动脉粥样硬化是心脑血管事件发生的重要基本病理之一。临床研究显示[1]，动脉粥样硬化发生、发展过程中有越来越多的炎症因子参与。血清淀粉蛋白A(serum amyloid A，SAA)是其中一种炎症反应蛋白因子，目前较多临床研究发现SAA参与冠心病、急性脑梗死、颈动脉粥样硬化的发生、发展[2- 3]。对于高龄患者SAA对颈动脉粥样硬化斑块及狭窄的影响的相关研究甚少。本研究通过应用颈部血管超声测定高龄患者颈动脉硬化程度，分析其与SAA水平相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月—2018年12月广州市第一人民医院老年神经科住院患者200例，其中男性128例，女性72例。入选标准：①年龄大于或等于80岁，②有服药病史(包括降脂药、抗栓药、降压药或降糖药)；③均签署知情同意书。排除标准①急性心脑血管疾病(脑卒中、急性冠脉综合征)；②严重心功能衰竭、肝肾功能损害及其他重要脏器衰竭；③严重炎症疾病；④活动性肝病；⑤正在服用免疫抑制剂激素类药物者；⑥合并恶性肿瘤和免疫系统疾病。

1.2 方法

入选患者均记录临床资料、既往病史及目前服药情况，入院24 h内采集空腹静脉血进行生化、超敏C反应蛋白(hsCRP)、D二聚体、纤维蛋白原(FIB)、同型半胱氨酸(Hcy)等检查，同时采用ELISA法检测血清淀粉样蛋白A(SAA)抗原含量水平，根据SAA水平分为正常组和异常组(SAA<10 mg/L为正常组，≥10 mg/L为异常组)。

1.3 颈动脉彩超

采用HP5500彩色多普勒超声仪，4～10MHz线阵式探头。分别观察颈内外动脉主干血管内膜有无斑块及斑块性质、数目及大小，通过测量血管内中膜厚度(intima-media thickness，IMT)、血管腔直径以及观察血流情况等，判断颈动脉狭窄程度。根据斑块的回声及表面形态将斑块分为2种类型：稳定性斑块(强回声、纤维斑、钙化斑)和不稳定斑块(低回声、软斑、溃疡斑)，同时存在稳定性斑块和不稳定性斑块视为不稳定斑块。颈动脉狭窄判断标准[4]：无狭窄者为0，轻度狭窄者≤49%，中度狭窄者为50%～69%，重度狭窄者≥70%。根据颈动脉狭窄程度分为颈动脉狭窄<50%和颈动脉狭窄≥50%两组。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件，分别应用χ2检验、秩和检验、t检验、相关分析进行单因素分析，对影响颈内动脉狭窄相关危险因素采用二分类多因素Logistic回归模型进行分析，模型采用逐步后退法进行变量筛选，显著性检验水准α=0.05，P<0.05差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

入选病例中男性128例，女性72例，平均年龄(86.2±4.0)岁。其中合并冠心病68例(34.0%)，糖尿病47例(23.5%)，高血压病161例(80.5%)，吸烟6例(3.0%)。SAA正常组125例，异常组75例，两组之间在心脑血管疾病一二级预防用药之间差异无统计学意义，见表1。

表1SAA与心脑血管疾病一二级预防用药相关分析 例(%)

2.2 SAA与颈动脉血管狭窄及血管狭窄发生率

SAA正常组与异常组的血管狭窄发生率分别是60.0%、74.7%，两组发生率存在差异(χ2=4.017，P=0.045)；而且SAA异常组颈动脉血管狭窄程度高于正常组，差异有统计学意义(Z=11.606，P=0.009)，见表2。

表2SAA与颈动脉血管狭窄及血管狭窄发生率 例(%)

2.3 SAA与颈动脉斑块、IMT的关系

SAA正常组与异常组对比，SAA异常组不稳定斑块发生率高于正常组，差异有统计学意义(χ2=8.031，P=0.008)，但两组在IMT之间无差异(t=- 0.087,P=0.421)，见表3。

表3SAA与颈动脉斑块、IMT的关系 [例

2.4 影响颈动脉狭窄的危险因素分析

通过Spearman相关性分析，发现颈动脉狭窄程度与SAA、D二聚体、超敏C反应蛋白、纤维蛋白原呈正相关，其相关系数分别为0.193(P=0.006)、0.150(P=0.047)、0.179(P=0.013)和0.166(P=0.028)；与总胆固醇、低密度脂蛋白、尿酸、空腹血糖、同型半胱氨酸、年龄之间差异无统计学意义。根据颈动脉狭窄程度分为颈动脉狭窄<50%和颈动脉狭窄≥50%两组，以颈动脉狭窄为因变量，以SAA、纤维蛋白原、超敏C反应蛋白、D-II聚体为自变量进行Logistic多因素回归分析，发现 SAA是高龄患者颈动脉狭窄的唯一独立危险因素，见表4。

表4影响颈动脉狭窄病变的Logistic多因素回归分析

3 讨 论

血清淀粉样蛋白A( serum amyloid A，SAA)是活化的单核/巨噬细胞释放的细胞因子合成的蛋白质，它与超敏C反应蛋白(Hypersensitive c-reactive protein, hsCRP)一样是急性期的敏感炎症标志物[1]。目前临床研究发现，SAA参与心脑血管疾病、颈动脉粥样硬化(AS)的发生、发展，SAA水平与急性脑梗死预后相关[5]。

本研究发现，80岁高龄患者SAA异常组颈动脉血管狭窄程度及血管狭窄发生率高于正常组(Z=11.606，P=0.009和χ2=4.017，P=0.045)；SAA异常组不稳定斑块发生率高于正常组(χ2=8.031，P=0.008)。提示SAA在高龄患者中加速斑块形成，同时SAA本身有较强致炎作用，导致斑块的不稳定性，参与动脉粥样硬化的发生。袁彬[6]等研究发现SAA1基因rs12218CC 基因型患者SAA水平显著升高，从而加剧炎症水平，促进颈动脉粥样硬化斑块和动脉血栓形成。贾文辉[7]等研究提出，AS可能是一种慢性炎性过程，SAA 可以通过上调IL- 6 及TNF-α等炎症因子的表达途径，加剧机体的炎症水平，从而加速AS病变的发生发展。

本研究通过Spearman相关性分析，发现80岁高龄患者颈动脉狭窄程度与SAA、hsCRP、D二聚体、FIB呈正相关。SAA和hsCRP都是炎症因子，参与AS的发生、发展[8]。Malle等[1]研究发现SAA mRNA通过氧化低密度脂蛋白诱导SAA的发生，加剧SAA升高导致血管损伤、动脉粥样硬化的发生和血管狭窄。D二聚体是一种反映体内凝血和纤溶状态的特异性分子物，升高时可对血管造成直接损伤，促进动脉硬化的发生[9]。FIB作为血浆中凝血因子，能刺激血管平滑肌细胞增生从而促进动脉硬化的发生、发展[10]。Ben[11]等研究发现颈动脉狭窄程度与FIB呈正相关(r=0.160,P=0.005)，这与我们研究结果一致。本研究发现SAA是高龄患者颈动脉狭窄的独立危险因素，提示SAA敏感度比hsCRP高，更能反应非急性期高龄患者颈动脉狭窄的程度。

本研究入组为非急性期发病高龄患者，仍有37.5%患者SAA升高，提示SAA在非急性期高龄患者中可能参与动脉粥样硬化全过程。Shridas研究提出[12]，SAA是一种高密度的载脂蛋白，在急性期炎症反应中甚至增加1 000倍以上，在慢性炎症中也可以适度升高。本研究入组患者依从性较好，均有服用药物史(降压药、抗栓药、降脂药、降糖药等)，尤其是降脂药物，SAA正常组和异常组之间差异无统计学意义，但SAA异常组颈动脉狭窄发生率(74.7%)较SAA正常组(60.0%)升高，提示即使在规范二级预防下，常规剂量降脂药(有抗炎、抗氧化作用)仍无法完全改善颈动脉粥样斑块、狭窄的问题。在高龄患者人群中，即使处于非急性期，SAA水平升高者，颈动脉狭窄发生率高，且狭窄程度较严重，心脑血管事件发生风险高。REACH研究[13]发现中等强度他汀通过大幅度降低亚洲人群LDL-C，改善斑块脂质成分，有效逆转动脉粥样硬化斑块，并且随着治疗时间的延长，效果更加显著。谭美红[14]发现通过社区健康管理方式综合干预使脂代谢紊乱人群的血脂达到正常水平,从而延缓颈动脉斑块发展。 对于高龄合并SAA水平升高患者，给予中等强度他汀类是否能有效改善颈动脉狭窄有待进一步研究。

综上所述，SAA在80岁及以上高龄患者中，可能参与动脉粥样硬化全过程，可反映颈动脉斑块稳定性，且SAA水平升高与颈动脉狭窄程度相关。SAA 是一种敏感度更高的炎性因子，能够为临床及相关研究提供更好的前瞻性思维和参考价值。