高精度持续循环腹腔热灌注化疗对上皮性卵巢癌术后患者的疗效分析

李珊珊，李 蒙，童中勋

卵巢癌患者在被确诊时多为中晚期，甚至有一些已远处转移，多难以行根治性手术。 对此类患者多选择细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS），对肉眼可见病灶清除， 能有效减轻患者临床症状［1，2］。但CRS 术后易残留微小病灶或游离癌细胞，可能导致腹腔种植转移，易复发转移，直接影响手术效果，为此术后需辅助化疗［3］。 常规静脉化疗为CRS 术后一种常见手段，如紫杉醇+铂类药物化疗［4］，有一定的疗效， 但整体效果不佳。 腹腔热灌注化疗（intraperitoneal perfusion chemotherapy，IPHC）为新型化疗途径，结合高温热疗与化疗，可协同增强杀伤肿瘤作用，降低CRP 术后肿瘤复发、转移［5，6］。 该研究于常规静脉化疗基础上加以IPHC 治疗上皮性卵巢癌取得较好疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集笔者所在医院2015 年1 月—2018 年3 月收治的上皮性卵巢癌患者85 例， 均经手术病理确诊。 按照术后不同化疗方式筛选病例治疗，术后行高精度持续IPHC 联合静脉化疗者45 例纳入观察组，行单纯静脉化疗者40 例纳入对照组。观察组患者年龄18～75 岁，平均（53.24±6.64）岁；病程0.5～3.5 年，平均（1.20±0.35）年；组织学分型：浆液性31 例，黏液性7 例，其他7 例；分期：Ⅱ期7例，Ⅲ期33 例，Ⅳ期5 例；术前血清CA125 阳性43例，伴腹水36 例。 对照组患者年龄20～72 岁，平均（54.02±7.13）岁；病程0.5～4 年，平均（1.22±0.38）年；组织学分型：浆液性27 例，黏液性7 例，其他6例；分期：Ⅱ期7 例，Ⅲ期30 例，Ⅳ期3 例；术前血清CA125 阳性37 例，伴腹水22 例。 两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）术中、术后病理证实为上皮性卵巢癌；（2）临床分期Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期；（3）均行CRS且术后完成6 个周期的静脉化疗；（4） 预期生存时间半年以上；（5）患者或家属了解CRS 相关情况，并签署知情同意书；（6） 术后3 个月均可配合随访；（7）临床病例、治疗及随访相关资料完整。

1.2.2 排除标准 （1）合并肝、肾、心、肺严重障碍；（2）其他恶性肿瘤、严重心脑血管疾病；（3）腹腔内粘连明显；（4）精神异常、化疗不耐受；（5）骨髓抑制、造血异常。

1.3 方 法

1.3.1 对照组 单纯静脉化疗， 于CRS 术后1 W开始。 化疗方案：紫杉醇175 mg/m2静脉滴注，第1天，180 min 内滴完；卡铂剂量依据曲线下面积=5 计算，静脉滴注1 次。 21 d 为1 周期，干预6 个周期。

1.3.2 观察组 高精度持续循环IPHC 联合静脉化疗，其中IPHC 于术后第1、3、5 天进行，共3 次，维持灌注温度43 ℃，灌注速度400～600 ml/min，生理盐水3500～4000 ml 恒温循环灌注1 h 左右； 首次干预于灌注液中加入顺铂90 mg，后两次均加入顺铂60 mg，且第3 次结束灌注时于腹腔内注入顺铂60 mg，灌注管夹闭，1 d 后开放。 IPHC 后第7 天接受静脉化疗，用药剂量、时间同对照组，21 d 为1 周期，干预6 个周期。

1.4 观察指标

1.4.1 CA125 改善情况 清晨空腹抽取两组患者外周血， 通过化学发光法测定血清CA125 水平，其含量35 U/ml 以上判断为阳性。 计算术后化疗3 周期内CA125 控制率 （CA125 下降到正常水平的患者/总例数×100%）。

1.4.2 免疫功能 治疗前、治疗6 个周期后空腹抽血，通过流式细胞仪测定两组患者细胞免疫功能指标CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+。

1.4.3 生存质量 治疗前、 治疗6 个月周期后行Karnofsky（KPS）评分［7］，共0～100 分，0 分、100 分分别代表死亡、正常，若评分＜60 分，较多有效抗肿瘤方案难以进行， 临床多用于肿瘤患者功能状态评价。 提高：治疗6 个月周期后KPS 评分比治疗前增多10 分；稳定：治疗后KPS 评分比治疗前增多或下降10 分以下；降低：治疗后KPS 评分比治疗前下降10 分。

1.4.4 不良反应 按照WHO 化疗不良反应分级标准对两组患者化疗不良反应评价，共5 个等级，0、1级无须处理，2、3、4 级需对症干预。另外，观察IPHC治疗期间腹痛、腹胀等不良反应发生情况。

1.4.5 随访 所有患者静脉化疗完成后1 个月内复查，之后间隔3 个月复查1 次，包括血清CA125水平检测、KPS 评分及盆腹腔彩色超声检查。 随访至2018 年9 月，随访6～44 个月，统计两组患者总生存时间（即手术到死亡或末次随访的时间）。

1.5 统计学处理 SPSS 17.0 统计软件处理数据。计数资料以（n，%）表示，比较行χ2检验；等级资料行Mann Whitney U 检验；计量资料以（±s）表示，比较行t 检验；Kaplan-meier 法分析生存曲线，行Log-rank 检验；取P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 CA125 改善情况观察组术后3 个月CA125控制40 例 （88.89%）， 对照组CA125 控制26 例（65.00%），两组CA125 控制率比较差异具有统计学意义（χ2=6.963，P=0.008＜0.05）。

2.2 免疫功能治疗前两组细胞免疫功能指标比较差异无统计学意义 （P＞0.05）； 治疗后， 观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较治疗前均明显上升，CD8+明显下降，且与对照组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）；对照组治疗前后细胞免疫功能指标变化不明显，且差异不具有统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后细胞免疫功能指标比较（±s）

表1 两组患者治疗前后细胞免疫功能指标比较（±s）

注：与同组治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

组别 n CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+观察组治疗前 45 50.42±6.25 35.68±3.71 34.70±3.94 1.03±0.12治疗后 45 61.76±6.94＊# 46.95±5.27＊# 26.15±3.26＊# 1.76±0.20＊#对照组治疗前 40 49.87±6.48 36.12±3.54 35.00±3.74 1.02±0.13治疗后 40 51.55±6.40 37.00±4.45 34.18±3.26 1.07±0.15

2.3 生存质量观察组治疗后生存质量改善明显优于对照组， 差异具有统计学意义 （U=2.812，P＜0.05）。 见表2。

表2 两组患者生存质量改善效果比较［例（%）］

2.4 不良反应观察组热灌注化疗中出现低蛋白血症2 例，经人血白蛋白静脉滴注后好转，对治疗无影响；患者IPHC 治疗后出现轻度腹痛1 例，无肠瘘、盆腔出血等严重不良反应出现。 另外治疗6 周期间两组患者骨髓抑制、肝功能损伤、肾功能损伤、胃肠道反应、周围神经毒性及心脏毒性比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。 见表3。

表3 两组患者化疗不良反应发生情况比较

2.5 随访情况观察组3 年生存率75.55%， 对照组3 年生存率50.00%，经Log-rank 检验，两组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见图1。

图1 两组总生存率Kaplan-Meier 生存曲线比较

3 讨 论

临床工作中针对恶性肿瘤多建议手术加术后辅助治疗，如化疗、放疗等［8，9］。对于上皮性卵巢癌患者来说，术后采取有效的化疗方案具有十分重要的意义。 且化疗方案除了与化疗药物有关外，还与化疗方式（即给药途径）密切相关。 常规静脉化疗药物多分布在血液内，药效至腹腔、盆腔的难度较大，盆腔局部干预效果不理想， 加上其可能出现血管损伤，肝肾伤害较大，为此寻找新的给药途径成为当下研究的热点。

IPHC 近年来临床应用增多，利用热疗、化疗优势以协同增强促肿瘤细胞凋亡， 减少腹腔种植、转移，降低肿瘤复发率，有效弥补单纯静脉化疗腹腔局部药效低的不足［10-12］。国外学者发现，CRS 术后对卵巢恶性肿瘤患者行IPHC 治疗有效，安全可行，认为IPHC 可能成为卵巢癌治疗新手段［13］。 郭亚琼［14］研究发现相比常规静脉化疗， 高精度持续循环IPHC 联合静脉化疗能更好地控制卵巢癌患者腹水，延长其生存期，总有效率显著高。 朱越［15］研究发现相比紫杉醇+顺铂， 此基础上于给予紫杉醇腹腔热灌注能明显降低血清CA125 水平，提高治疗总有效率。 该研究以紫杉醇+卡铂为静脉化疗对照，观察组则先行3 次高精度持续循环腹腔热灌注化疗，之后7 d 后再给予对照组相同的静脉化疗方案干预。CA125 被认为是上皮性卵巢癌检查首选肿瘤标志物，与卵巢癌分期、转移等病理特点密切相关，对卵巢癌诊断、疗效及预后评估有重要意义。 该研究结果显示相比常规静脉化疗，高精度持续循环IPHC 治疗3 个月后CA125 控制率显著增高，与李会俭等［16］研究结果相符。 提示高精度持续循环IPHC 治疗卵巢癌有效。 临床上晚期上皮性卵巢癌患者免疫功能受到不同程度的抑制，免疫能力下降。 细胞免疫功能高低直接关系到卵巢癌患者转归。 该研究结果显示IPHC 相比常规静脉化疗能明显改善患者免疫功能，与相关报道结果一致［17］。 分析其原因：热疗可扩张血管，加快血流速度，促使免疫系统等组织系统获取良好的血液循环，增强自身免疫能力，以抵抗肿瘤细胞影响。 由于化疗药物对正常细胞有一定的影响，大多数患者化疗时会出现全身不良反应。 为此观察化疗不良反应为化疗干预常见指标。 该研究IPHC 治疗中发生低蛋白血症2 例，为IPHC 治疗主要不良反应，经对症处理后好转，对IPHC 治疗不影响，且无肠瘘、盆腔出血等严重不良反应发生，可见IPHC 治疗安全性较高，患者可耐受。 该研究结果显示高精度持续循环IPHC 联合静脉化疗相比单纯静脉化疗不增加不良反应。 另外该研究发现观察组3年总生存率比对照组显著高，提示高精度持续循环IPHC 治疗能明显提高上皮性卵巢癌患者生存率。分析IPHC 作用机制，可能包括：（1）热疗：43 ℃可以导致肿瘤细胞变性、坏死，对肿瘤细胞可直接杀灭，且不伤害正常细胞；（2）冲洗效应：0.9%氯化钠溶液大量灌入可将盆腹腔内游离肿瘤细胞、微小转移灶清除；（3）化疗药物通过腹膜-血浆屏障可改变其于腹腔、血浆内比例，可提高盆腔、腹腔内化疗药物浓度，增强药性且延长其作用时间；（4）43 ℃还可明显提高化疗药物渗透性， 增加化疗药物渗透深度，增强化疗敏感度，发挥抗肿瘤作用的同时可减少化疗药物使用剂量［18］。 但IPHC 临床应用有自身的适应证：进展期胃肠肿瘤、卵巢癌等累及浆膜之腹腔内恶性肿瘤（能手术根治）；恶性腹水；术后盆腹腔种植转移；术后腹腔内复发转移。 而腹腔粘连明显、肠梗阻、凝血障碍明显、肝肾心肺功能不全等患者为其禁忌证， 临床应用时需严格把握IPHC 适应证及禁忌证。

综上所述，静脉化疗基础上给予高精度持续循环IPHC 能更好地控制上皮性卵巢癌患者CA125水平，明显改善患者免疫功能，提高其3 年生存率，且不增加不良反应，有临床推广价值。