低分子肝素及丹参预防直肠癌术后深静脉血栓的对照研究

纪烈辰，顾立强，王 娟，徐 彬，俞 林，张锡朋

下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是外科手术围手术期常见的并发症之一。有研究报道，对于结直肠癌术后患者，如果没有给予预防性治疗，DVT发生率可高达37%～46%，而且一旦栓子脱落，肺栓塞的发生率也随之升高，约10%～63%[1-2]。DVT属于祖国医学的“股肿”“脉痹”“淤血流注”范畴，活血化瘀是其主要治法。丹参注射液目前主要用于治疗心脑血管疾病，对于能否预防直肠癌术后DVT发生的研究较少。本文对自2017年1月—2018年12月于我院肛肠科行直肠癌手术的200例患者开展了低分子肝素及丹参注射液预防DVT的前瞻性随机对照研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组共200例，男100例，女100例；年龄40～83岁，平均（62.18±4.37）岁。病程0.5～3.2个月，平均（2.4±1.2）个月。4组患者一般资料相比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）诊断明确，具备根治性切除标准；（2）年龄≥40岁；（3）具备行全身麻醉条件；（4）无全身出血倾向，无明显手术禁忌证；（5）术前下肢彩超未提示DVT；（6）签署手术知情同意书。排除标准：（1）患有内科疾病并需要长期口服抗凝药物治疗（如房颤、心脏瓣膜置换等）；（2）有抗凝禁忌症，如血小板降低、INR≥1.5，全身出血倾向；（3）近3个月内有消化性溃疡，出血或缺血性中风；（4）不能配合进行下肢多普勒超声检查；（5）晚期直肠癌行单纯肠造瘘及急症直肠癌手术；（6）不同意手术治疗。

1.3 设计及分组 通过随机数字表法分为4组，对照组滴注5%葡萄糖注射液（如患有糖尿病，按比例加入普通胰岛素），丹参注射液组（组1）、低分子肝素组（组2）、低分子肝素联合丹参注射液组（组3），每组50例。

1.4 治疗方法 4组均由同一组医生采用腹腔镜手术完成，手术后在静脉营养基础上分别治疗。对照组：给与5%葡萄糖注射液（如患有糖尿病，按比例加入普通胰岛素）滴注。丹参注射液组（组1）：自术后第1天起，予丹参注射液20 mL加入5%葡萄糖注射液（如患有糖尿病，按比例加入普通胰岛素）250 mL中静脉滴注，1次/d，连用7天。低分子肝素组（组2）：自术后第1天起，予低分子肝素注射液0.4 mL（4100 IU）皮下注射，连用7天。低分子肝素联合丹参注射液组（组3）：自术后第1天，起予丹参注射液20 mL加入5%葡萄糖注射液（如患有糖尿病，按比例加入普通胰岛素）250 mL中静脉滴注，1次/d；同时联合低分子肝素注射液0.4 mL（4100 IU）皮下注射，连用7天。

1.5 观察指标 记录4组一般资料，包括性别、年龄、BMI、术前血压、心率等。记录手术时间、术中出血量、术后3天引流量。分别于术前、术后3天、术后7天检测凝血指标，包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg）、D-二聚体（D-D）、血小板计数（PLT）。记录术后每组出现DVT以及发生出血倾向患者数。

1.6 数据统计 所有数据整理后应用SPSS20.0统计软件进行统计分析，计量资料以均值±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料用百分比表示，组间比较采用χ2检验或 Fisher 精确概率法，当P＜0.05时认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术中及手术后指标 各组手术时间、术中出血量以及术后3天引流量，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 各组患者术中及术后指标比较

2.2 血小板及凝血指标 组1、组2、组3术前各指标与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后各时间点PLT、PT、APTT、TT指标与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。组1术后3天、术后7天的FIB、D-D与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。组2术后3天、术后7天的FIB、D-D与对照组、组1相比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。组3术后3天、术后7天的FIB、D-D与对照组、组1、组2相比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 各组患者血小板及凝血指标比较

2.3 DVT发生情况 在术后DVT发生例数方面，组1与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。组2与对照组及组1相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。组3与对照组、组1、组2相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。4组在术后其他部位出血方面相比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 术后各组DVT发生情况比较

3 讨论

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括DVT和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）等，是肿瘤患者治疗过程中常见的并发症之一，发生率约为4%～20%。国外循证医学数据表明，肿瘤患者伴血栓形成风险升高4.1倍，而化疗则升高6.5倍[3]。对于因肿瘤而行外科手术者，若无有效的预防措施，DVT和近端DVT的发生率分别高达40%～80%和10%～20%[4]。DVT主要的不良后果有PE和血栓形成后综合征（post-thrombotic syndrome，PTS），会显著影响患者的临床预后。目前认为，重大手术、长期卧床或者制动以及肿瘤患者是DVT的高危人群[5]。因此，DVT在临床上应该引起我们的高度重视。

直肠癌是我国成年人常见肿瘤疾病之一，随着外科腹腔镜手术的日渐成熟，腔镜手术目前已成为直肠癌的常规手术方式。但随之而来的问题就是术后DVT。直肠癌术后发生DVT，首先是由于患者血流因素引起，包括血流淤滞、静脉血管壁损伤和血液高凝状态[6]，其次是患者的众多危险因素。田晓福等[7]认为，直肠癌的手术时间即术中失血量、术后卧床时间、术前合并症以及直肠癌腹TNM分期与术后发生DVT密切相关。郑祥坚等[8]回顾性分析了393直肠癌手术治疗患者，结果发现，围手术期下肢DVT的发病率为15.01%；左下肢占45.76%，右下肢占28.81%，双下肢占25.42%；而且年龄＞60岁、吸烟史、高血压病史、手术时间＞4 h是DVT的独立危险因素。本研究中，人群平均年龄＞60岁，且多数伴随高血压、糖尿病、冠心病等一系列合并症。因此，对于直肠癌手术，应该做好围手术期的管理，充分评估患者条件，做好针对DVT的预防性治疗。

DVT一旦形成，目前的主要治疗方法仍然是抗凝治疗。早期抗凝治疗可以抑制血栓蔓延、利于血栓自溶和管腔再通，降低PE发生率和病死率[9]。但是对于肿瘤手术而言，由于患者术后制动休息时间较长，加之血液高凝状态，为避免术后发生DVT，术后的预防性抗凝治疗仍然非常必要[10]。目前临床常用药物主要是低分子肝素，在术后预防DVT的优势主要有：（1）分子量小，不易被灭活，生物利用度高，一日使用一次。（2）抑制凝血因子Xa，同时可以有效阻断暂时性血小板凝集块发展成永久性血小板凝集块，并降低血液黏稠度，能很好地保证血液正常的流动。（3）出血不良反应少，血小板减少症发生率低于普通肝素，临床使用时大多数患者无需监测。正是因为以上优势，低分子肝素通常被作为预防手术后DVT的首选药物[11]。

根据DVT肢体肿胀、疼痛的特点，属于祖国医学的“股肿”“脉痹”“淤血流注”范畴。中医学认为，手术是金刃所伤，同时术后久卧制动而伤气，气伤则血行不畅、血行迟缓致瘀血阻于脉中，血回流受阻从而形成DVT。至于其病因病机，虽没有统一的标准，但是目前基本认为本病主要致病因素为湿、热、瘀、虚。郭峰等[12]分析了10篇权威文献之后认为，DVT的中医辨证主要是湿热、血瘀。王有玲等[13]则从“血不利则为水”角度分析，认为DVT的中医药治疗应从气分、血分、水分三者入手，治疗上应该注意温阳化气、活血利水，同时重视培补阳气，恢复人体的阳气功能。无论何种病因病机，DVT的中医治疗都离不开活血化瘀。丹参作为活血化瘀药物之一，在中医药治疗瘀血类疾病中应用较多。《神农本草经》中载，丹参有活血调经,祛瘀止痛,凉血消痈之功。现代药理学研究表明，丹参主要成分包括丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅱ、异丹参酮Ⅰ、异丹参酮Ⅱ等。近年来，丹参中成药制剂丹参注射液临床应用广泛，特别是在心脑血管疾病方面具有显著疗效。已有的研究表明，丹参注射液能够抗氧化、抑制血小板聚集、改善微循环、抗动脉粥样硬化的作用[14]，近年来也用于普外科及妇科大手术术后DVT的预防性治疗[15-16]。

本研究开展了低分子肝素与丹参注射液预防直肠癌术后DVT的前瞻性临床随机对照研究。结果发现，与对照组相比，低分子肝素组和低分子肝素联合丹参注射液组均能够显著改善患者术后3天以及术后7天的FIB、D-D指标，差异有统计学意义（P＜0.05）。DVT的形成与诸多高危风险因素有关，而手术是重要的诱发因素之一。FIB、D-D是凝血功能的重要检测指标，也是预防血栓形成的实验室标志。本研究观察到，FIB和D-D可作为凝血功能的重要检测指标，在围手术期监测FIB和D-D的变化，结合其他风险因素加以评估，可指导早期预防及发现DVT，并及时处理。而对患者术后PLT、PT、APTT、TT等指标没有较大的影响，说明低分子肝素联合丹参注射液可以改善直肠癌患者术后的血液高凝状态，且没有增加术后继发出血风险。低分子肝素联合丹参注射液组指标改善明显优于单独使用低分子肝素组，差异有统计学意义（P＜0.05），说明联合治疗组在改善DVT发生率的同时更好的保证了凝血状态的正常稳定性，安全性更好。统计结果还发现，低分子肝素联合丹参注射液治疗组术后发生DVT例数最少，4组患者不良反应相当。说明中西医结合治疗对于直肠癌术后DVT的发生具有显著的预防效果，在凝血功能监测指标改善的同时，副作用没有增加，并且没有增加术后的出血风险。

本研究结果表明，低分子肝素联合丹参注射液可以显著预防直肠癌术后DVT的发生，症状和体征消退快，不良反应少，疗效优于单用低分子肝素。同时，丹参不仅具有活血化瘀之功效，有助于降低血小板的聚集功能，可发挥抗血栓形成作用，同时安全性较好。