阿帕替尼联合卡培他滨治疗晚期胃癌的疗效

王玉茹

胃癌在世界各国的发病率均较高，我国胃癌的发病率在世界胃癌发病率排行榜上第二，死亡率也占据高位，对我国居民的健康和生命安全造成了巨大的损害。因胃癌早期无任何不适症状或轻微不适，但其不适症状无特异性，易被病人忽视，故患者临床就诊时疾病多已发展到中晚期，错失手术机会。化疗是中晚期患者不可或缺的治疗措施之一，氟尿嘧啶类联合铂类是临床常用的化疗方案，加上近年来氟尿嘧啶类口服药的上市更使得该方案成为一线方案。卡培他滨是目前临床常用的氟尿嘧啶类口服药，疗效确定且副作用小。阿帕替尼是目前热门的抗血管生成靶向药物，虽在我国上市时间短，但已被证实对胃癌、肝癌、肠癌等实体瘤具有确切的治疗效果[1]。本研究比较卡培他滨联合奥沙利铂加上阿帕替尼对晚期胃癌的治疗效果，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院2015 年8 月—2018 年12 月期间收治的符合入组条件的66 例晚期胃癌患者作为研究对象，已获得医院相关伦理委员会的许可。入组条件：（1）病理组织确诊胃癌，且至少一个可测量病灶；（2）ECOG 评分0～1 分，预计寿命≥12 周；（3）无高血压、糖尿病及冠心病；（4）无化疗禁忌证；（5）知情同意。根据随机数字表法，66 例患者随机均为分为两组，记为观察组和对照组。对照组33 例，男18 例，女15 例，平均（66.4±2.3）岁，Ⅲ期17 例，Ⅳ期16 例，中高分化20 例，低分化13 例。观察组33 例，男16 例，女17 例，平均（65.7±21.9）岁，Ⅲ期19 例，Ⅳ期14 例，中高分化18 例，低分化15 例。两组患者在一般资料方面具有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法

对照组患者给予卡培他滨联合奥沙利铂方案化疗，具体为：卡培他滨（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024，0.5 g/片）1 000 mg/m2，一天二次，连续口服14 天，休7 天；奥沙利铂（赛诺菲圣德拉堡民生制药，国药准字J20100064，规格：50 mg/支）130 mg/m2，静脉滴注，第一天应用，21 天为一周期。观察组患者在此基础上加用甲磺酸阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，规格：25 mg/片），500 mg/d，口服，一天一次。用药2 个周期后评估治疗效果。

1.3 观察指标

采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）评估两组患者治疗的近期效果，分为完全缓解率（complete response，CR）、部分缓解率（partial response，PR）、疾病稳定率（partial response，SD）及疾病进展率（progressive disease，PD），总缓解率（overall response rate，ORR）＝CR+PR；疾病控制率（disease control rate，DCR）＝CR+PR+SD[2]。比较两组患者手足综合征、胃肠道反应、高血压、骨髓抑制等不良反应。

1.4 统计学处理

采用SPSS 18.0 软件处理研究数据，以百分率（%）的方式表示计数资料，采用χ2检验进行组间比较，P＜0.05 示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效的比较

观察组患者的总缓解率为42.4%，疾病控制率为72.7%，均明显高于对照组的18.2%和42.4%，两组差异均具有统计学意义（P＜0.05），具体见表1。

2.2 两组患者不良反应的比较

表1 比较两组患者的近期治疗效果 [例（%）]

两组患者均未发生严重的副反应，整个实验期间无停药或减药。观察组患者手足综合征、胃肠道反应及高血压的发生率虽然均稍高于对照组，但无意义（P＞0.05）；观察组患者骨髓抑制副反应的发生率为60.6%，明显高于对照组的48.5%，两者的统计学差异无意义（P＞0.05）。详见表2。

3 讨论

胃癌的综合治疗需要多学科参与，早期患者首选手术治疗，晚期患者需根据其具体情况综合考虑选择最佳的治疗方案。化疗是绝大多数晚期患者的重要治疗措施，因它杀灭肿瘤细胞，可控制甚至缩小肿瘤病灶，以期延长患者的生存时间和提高生活质量。由于患者的个体差异，癌细胞对化疗药物的敏感度不一，且多周期化疗易造成癌细胞耐药等原因，导致部分晚期患者的化疗效果欠佳。多数晚期胃癌患者的中位生存时间在一年左右，特别是一线治疗后进展的老年患者，因其高龄，自身心肺功能欠佳，体力评分欠佳，对化疗的耐受性差，致使二线化疗效果差[3]。多年来临床上多选用氟尿嘧啶类药物作为胃癌化疗的必需药物，过去常用5-氟尿嘧啶（5-FU），但其胃肠道副反应较重，限制着其临床应用。近年来5-FU 衍生物的上市，大大降低了氟尿嘧啶类药物的副作用，且疗效肯定，使得5-FU 衍生物在临床得到广泛应用。卡培他滨为临床常用的氟尿嘧啶类药物，疗效确切且安全性高，其联合奥沙利铂已成为晚期胃癌的一线治疗方案[4]。

自Folkman 提出的肿瘤血管生成理论后，人们对肿瘤的认识提升到一个新的高度，对癌症的治疗也有了新的见解[5]。肿瘤血管为癌细胞输送营养，对其生长及转移起着重要作用，尤其血管丰富的实体瘤。因此，目前越来越多的前沿研究致力于开发针对肿瘤血管的药物。甲磺酸阿帕替尼是新近上市的一种小分子酪氨酸酶抑制剂，其作用机制为通过高特异性结合血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）的酪氨酸ATP 位点，阻断VEGFR 结合后的信号传导通路，从而抑制酪氨酸激酶的生成，抗肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用[6-7]。阿帕替尼自上市以来因价格昂贵，限制了其临床应用，随着我国医保政策的健全，将其纳入医保报销范畴，大大减少了患者的经济负担使其临床应用增多。研究证实[8]，阿帕替尼对晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的疗效肯定，可作为一、二线治疗失败的该类患者的重要临床治疗措施。研究表明[9]，阿帕替尼联合化疗药物，可改善化疗耐药，甚至逆转耐药细胞的多药耐药，加强化疗药物的抗肿瘤效果。

本研究结果显示观察组患者的总缓解率为42.4%，疾病控制率为72.7%，均高于对照组患者的总缓解率和疾病控制率（P＜0.05），提示阿帕替尼联合化疗可有效提高晚期胃癌的治疗效果，与相关研究结果[10-12]一致。虽然观察组患者在胃肠道反应、高血压及手足综合征的副反应发生率均高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），虽两组患者骨髓抑制反应的发生率差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组高于对照组，提示胃癌患者化疗方案的选择需考虑患者的耐受性。本研究不足之处在于样本量小，研究时间过短，尚需要进一步扩大样本量和研究时间来评估患者的远期疗效。

总之，卡培他滨联合奥沙利铂加上阿帕替尼对晚期胃癌的治疗效果优于卡培他滨联合奥沙利铂化疗，虽然副反应发生率有所提高，但根据患者具体情况仍具有一定的临床价值。

表2 两组患者不良反应的比较 [例（%）]