骨痹通络胶囊制备工艺研究

谢嘉驰　罗纯清　谢宏赞　王兴

[摘要]目的 探讨骨痹通络胶囊的制备工艺。方法 采用正交实验法，以浸泡时间、加水量、煎煮时间为影响因素，浸膏得率为评价指标，对药材的水提工艺条件进行研究，采用平行实验法，以吸湿性、成型性、休止角、堆密度、临界相对湿度（CRH）作为评价指标，筛选制粒最佳辅料，并确定装量和囊壳。结果 提取工艺条件为：将药材加水提取2次，第1次加8倍量水，浸泡0.5 h，煎煮2.0 h;第2次加6倍量水，浸泡0.5 h，煎煮1.0 h。成型工艺条件为：药物与辅料淀粉混匀，以95%乙醇作为润湿剂，堆密度为0.60 g/ml，选用0号胶囊。生产车间CRH在66%以下适合生产。结论 本研究的制备工艺简单可行、合理有效，适用于骨痹通络胶囊的制备，可为下一步临床试验研究奠定基础，为临床合理用药提供科学依据。

[关键词]骨痹通络胶囊;正交试验;制备工艺;成型工艺

[中图分类号] R944.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）10（c）-0031-04

[Abstract] Objective To explore the preparation process of Gubi Tongluo Capsules. Methods Orthogonal experiment was used to study the technological conditions of water extraction with soaking time， water addition amount and decocting time as influencing factors and extract yield as evaluation index. Parallel experiment method was adopted by taking the hygroscopicity， mouldability， angleofrepose， bulk density and critical relative humidity （CRH） as evaluation indexes， the optimum auxiliary materials for granulation were screened and the loading and capsule shell were determined. Results The extraction process conditions were as follows， the medicinal materials were extracted twice by adding water， for the first time， 8 times the amount of water were added， soaked for 0.5 h and cooked for 2.0 h， for the second time， 6 times the amount of water were added， soaked for 0.5 h and cooked for 1.0 h. The molding process conditions were as follows， the medicinal materials were mixed with the auxiliary materials being starch， 95% ethanol was used as the wetting agent， the bulk density was 0.60 g/ml， No.0 capsule was selected and the production workshop with CRH under 66% was suitable for production. Conclusion The preparation process is simple， reasonable and effective， which is suitable for the preparation of Gubi Tongluo Capsules. It may lay a foundation for the further clinical trial research and provide scientific basis for clinical rational drug use.

[Key words] Gubi Tongluo Capsules; Orthogonal experiment; Preparation process; Molding process

中醫认为痹症是由外感风寒湿之气而起，患者长期疼痛活动受限，造成肌肉萎缩、关节变形，生活与工作无法自理[1-2]。骨痹通络胶囊系本院临床经验方，由桃仁、续断、狗脊、牛膝、熟地黄、白芍、独活等14味中药组成，具有补肝肾、祛风湿、活血通络效果，用于治疗骨关节疾病。临床观察及预试验显示对疼痛反应有明显的抑制作用，能改善腰围神经病变，使大量患者疼痛症状减轻，改善了患者的生活质量。该经验方临床多以汤剂服用，其缺点给患者带来诸多不便。为此，以浸膏得率为考察指标，采取正交实验法[3-5]对水提工艺条件进行优选;采用平行实验法，以吸湿率、成型性、休止角、堆密度、临界相对湿度（CRH）作为评价指标，筛选制粒最佳辅料，并确定装量和囊壳[6-9]。旨在通过本试验研究，为后期开展该药的药理、毒理和临床研究奠定了基础，改进中药传统服用方式，促进中药的利用，为方剂的制备建立理论性的指导体系，现报道如下。

1仪器、试剂与试药

1.1试药

桃仁、续断、狗脊、牛膝、熟地黃等14味药均购自湖南海川医药有限公司，经湘潭市中医医院药学部钟喜光副主任中药师鉴定，均符合2015版《中国药典》第一部规定[10]。

1.2仪器及试剂

电热恒温鼓风干燥箱（黄石市恒丰医疗器械有限公司）;CP214型电子天平（美国Ohaus公司）;微晶纤维素（上海恒信化学试剂有限公司）;糊精（上海伯奥生物科技有限公司）;淀粉（青岛海洋化工分厂）;水为超纯水;硫酸为分析纯。

2方法与结果

2.1水提取工艺研究

2.1.1正交实验设计

以浸泡时间、加水量、煎煮时间为试验因素，各因素分别设计3个水平，因素水平表见表1。

2.1.2浸膏收率测定

按处方配比称取药材153 g，煎煮、合并滤液，超声30 min，过滤，精密移取续滤液25 ml，置于已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴4 h蒸干，于105℃干燥3 h，置干燥器中冷却0.5 h，迅速称重，计算浸膏得率，浸膏得率计算过程见公式1。其中，W为浸膏质量，V为样品溶液体积。

2.1.3正交实验表及结果

采用L9（34）正交设计，浸泡、煎煮、过滤，合并滤液，浓缩至稠膏状，计算浸膏得率，结果如表2、3所示。

各因素作用主次为C>A>B（表2）。C因素差异有统计学意义（P<0.05），A、B因素差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。从K值可以看出，A因素以A2为优，B因素以B1为优，C因素以C2为优（表2）。因此，优选的水提取工艺为A2B1C2，即最终的提取工艺条件为：将药材加水提取2次，第1次加8倍量水，浸泡0.5 h，煎煮2.0 h;第2次加6倍量水，浸泡0.5 h，煎煮1.0 h。

2.1.4验证试验

按照处方比例，称取相当量的各味药材，煎煮2次，以8倍与6倍水量浸泡0.5 h，分别煎煮2 h与1 h，各批次药材平行试验3次，测定其浸膏得率，测定结果见表4。结果提示，与正交试验优选结果基本吻合，说明正交试验选出的工艺条件合理，稳定可行。

2.2成型工艺研究

2.2.1辅料种类筛选

真空干燥后的浸膏粉吸湿性较强，为减少吸湿性，增强流动性，以颗粒收得率、休止角、吸湿率为考察指标，对淀粉、糊精、微精纤维素三种辅料进行考察。

2.2.1.1颗粒收得率  取360 g干膏粉3份，采用等量递增法分别加入淀粉、糊精、微晶纤维素36 g，混匀，制粒，将制备好的颗粒称重，收集能通过2号筛的颗粒，称重，编号依次为1、2、3号，平行测定3次，测得颗粒收得率（颗粒收得率=能通过2号筛的颗粒质量/过筛前颗粒质量×100%）分别为93%、91%、92%，RSD分别为0.5%、0.82%、1.03%。结果表明，淀粉的成型性最好。

2.2.1.2吸湿率的测定  根据参考文献[11-13]，取适量编号为1、2、3号的颗粒，将其置已恒定质量过的称量瓶中，准确称定质量，将称量瓶打开放入底部盛有氯化钠（NaCl）过饱和溶液的干燥器（相对湿度为75%）中，每隔一定时间称量1次，平行测定3次，计算各时间的吸湿百分率，在72 h内不同辅料膏粉的吸湿率为2号>3号>1号，以1号辅料的吸湿率最小（表5）。

2.2.1.3休止角测定  根据文献[14-16]，采用固定漏斗法，平行测定3次，计算出休止角（tanα=H/R，α为休止角），编号1～3号，分别为淀粉、糊精、微晶纤维，编号1号淀粉的休止角最小，流动性好（表6）。

2.2.2润湿剂选择

本浸膏粉具有粘附性，选用乙醇作湿润剂，对不同乙醇浓度及用量进行了选择试验。取36 g浸膏粉3份，加淀粉3.6 g制粒，制软材、过筛、干燥、整粒（20目筛），观察软材性状、过筛情况，计算颗粒收得率（参照“2.2.1.1”项），计算结果见表7。结果提示，采用95%乙醇作润湿剂最适宜，颗粒成型性好，适合填充，其用量为浸膏粉总量的20%～25%。

2.2.3堆密度的测定

根据堆密度试验文献[17-19]，称取一定量颗粒，置于100 ml量筒中，使量筒于10 cm高处垂直落下，重复3次，测量颗粒体积，颗粒质量与体积之比即为堆密度，测定结果见表8，由堆密度结果可知，其与0号胶囊的容积相近（0号胶囊的容积为0.67 ml），故选择0号胶囊，其每粒胶囊可填充颗粒0.40 g。

2.2.4临界相对湿度的测定

参考文献[20-21]，精密称取颗粒，放入已恒重的称量瓶中，后置于不同相对湿度（RH）条件下[7种不同体积分数硫酸及不同盐的过饱和溶液干燥器内（称量瓶盖打开）]，于25℃恒温培养箱中放置7 d，精密称重，测定吸水量，计算吸湿百分率，每组平行测定3份，求平均值，以吸湿百分率为纵坐标，相对湿度百分比（RH%）为横坐标作图，结果见图1，CRH为66%。结果提示，此颗粒在生产时，灌装车间环境湿度应当控制在66%以下，以减少水分对药物性质及稳定性的影响。

3讨论

与汤剂相比，胶囊剂不仅解决服用、储藏、携带不便的缺点，还可掩盖药物的气味，改善口味，提高患者的依从性。同时在保持原有汤剂疗效基础上，提高生物利用度及制剂的稳定性。糊精流动性虽好，但其成型差，吸湿性较强;微精纤维素吸湿性、流动性等方面都符合要求，但成本高;淀粉的成型性、吸湿性、粒度、流动性都较优良，价廉易得，故最终选择淀粉为辅料。不同乙醇浓度及用量对颗粒的制粒、过筛影响颇大，颗粒收得率以95%乙醇10 ml最适宜。一般认为休止角α≤30°时流动性好，α≤40°时可以满足生产过程中的流动性需求。本研究中，骨痹通络胶囊颗粒的休止角<40°，表明本品流动性好，易于分装，可保障胶囊装量差异。CRH是药物吸湿与否的临界值，生产中应控制环境的CRH为66%以下，以免影响产品质量。

本实验对骨痹通络胶囊制备工艺进行了系统化研究，为下一步膠囊质量标准制订、中试生产及新药开发提供实验依据，对拓展中药方剂的临床应用范围具有重要指导意义。

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（收稿日期：2019-01-09   本文编辑：孟庆卿）