肺癌免疫治疗新进展及困惑

【摘 要】肺癌是临床中常见恶性肿瘤，该病对患者生存质量影响较大，死亡率高，临床中主要采用相应治疗方式延长患者生存期，以期通过治疗提升患者存活率。而免疫疗法是临床中备受认可治疗措施，通过人为增强或抑制机体免疫功能达到治疗疾病目的。而随着对该治疗方式研究，2018年美国免疫学家詹姆斯·艾利森和日本免疫学家本庶佑，在肿瘤免疫学研究中提出通过刺激免疫系统原有能力方式对抗肿瘤细胞，间免疫治疗再次推向新高潮，促使免疫治疗在临床的发挥出了更大多种，而本文主要围绕肺癌免疫治疗进行探讨，分析治疗研究最新进展，并对研究中产生的困惑进行分析。

【关键词】肺癌;免疫治疗;免疫检查点;生物标志物;免疫耐药

【中图分类号】R197.7   【文献标识码】A    【文章编号】1004-7484（2019）12-0089-01

前言：肺癌属于一种疾病控制成功率低下治疗方式，现阶段，临床中诊断该病治疗尚未达到理想效果，国际癌症研究结构在2018年对肺癌确诊后5年生存率报告进行公示，统计结果显示患者生存率仅为17.7%，临床中更加重视对有效治疗方式关注与研究。而2018年诺贝尔生理学或医学奖授予学者研究的新型免疫疗法，进一步弥补了传统免疫治疗中存在的不足，提升对患者病情控制效果，而在使用中依旧存在一定困惑，对治疗方式具有一定影响，本文就此展开综述。

一、免疫检查点抑制剂

免疫治疗一般分为主动、被动和调控三大治疗方向，在免疫治疗中免疫检查点占据核心地位，其与免疫系统功能存在明显联系，具有刺激性或抑制性特征，患者机体中肿瘤会通过检查点逃避免疫系统攻击。现阶段，被批准的免疫检查点疗法，主要通过阻断抑制性检查点受体和借助负反馈信号阻断方式，增强患者的机体免疫能力，以此起到杀伤肿瘤效果。在对肺癌患者使用免疫疗法进行治疗中，通常可以经治疗方式分为肿瘤疫苗，细胞及细胞因子疗法，以及免疫检查点抑制剂，而被称为共受体的检查点则是控制免疫系统平衡关键，对免疫系统应答发挥着负向调控作用，会导致肿瘤避开免疫。对患者细胞毒性研究障，最早从T细胞抗原4（CTLA-4）开始，逐渐到程序性死亡受体（PD-1）和配体（PD-L1），以及见年来研究逐渐增加淋巴细胞活化基因3（LAG3）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3（Tim-3）和吲哚胺2等，使得医学领域免疫检查点抑制剂方面研究成为研究重点[1]。

对免疫检查点进行研究中，具体研内容有多种，其中，CTLA-4伊匹单抗是通过抑制配体B7-2与CTLA-4，促使T细胞释放细胞毒性因子达到抑制肿瘤效果，但在实际临床应用中疗效不明显，且单药研究不足。研究重点集中于该疗法与其他免疫疗法联合应用中。纳武利尤单抗是第一个PD-1抗体，上市时间在2014年，而我国与2018年批准上市，将该治疗方式与多西他赛治疗联合使用进行化疗治疗后，能够保证治疗安全性和疗效，利于降低疾病进展期风险。帕博丽珠单抗是PD-1另一种单抗体，已经被广泛应用于临床治疗中，2018年美国临床肿瘤学会公布了对该免疫治疗方式研究结果，将1274名患者作为治疗对象，结果显示患者总体生存期明显延长，且多数患者在名义治疗中获益。阿特珠单抗是PD-L1单抗药物，2016年开始正式使用，经常与卡铂和依托泊苷两种药物联合使用，作为抗癌治疗一线药物，提升了药物对患者疾病作用效果，而通过对大量相关研究汇总，2019年肺癌免疫治疗最新指南中，推薦将该治疗方式作为维持治疗措施。德瓦鲁单抗是另一种PD-L1单抗药物，2017年ESMO公布了相关研究信息，表示在肿瘤Ⅲ期不可切除病灶后，进行放化疗治疗期间使用，可明显改善患者症状。WCLC于2018年公布了德瓦鲁单抗对患者生存期影响中，表明该药物相比于安慰剂等，能够延长患者生存期，甚至可降低患者死亡风险[2]。

二、免疫治疗生物标志物

在对肺癌患者进行治疗中，为保证治疗效果，需要精准预测生物标志物，以此确定药物作用。目前，临床中常用几种检测指标，难以有效确定疾病治疗效果，分析相关研究，依靠单一生物标志物难以准确判定患者病情，需要联合多项指标进行检测，这也是未来发展趋势。对肺癌患者进行免疫治疗期间，主要生物标志物有两种，即PD-L1和肿瘤突变负荷（TMB），PD-L1在大量癌症免疫治疗研究中均为重点评估项目，采用给方式可有效预测相应治疗方式受益人群[3]。而TMB是近年来较为常用的生物标志物，可对肿瘤细胞携带突变总数进行定量反应。从最新发布的2019NCCN指南中数据来看，高水平TMB免疫治疗有效性增加已经被多次证明。免疫治疗标志物中，除PD-L1和TMB外，还包括微卫星不稳定（MSI），该项标志物可分为高度不稳定MSI-H、低度不稳定（MSI-L）和稳定（MS-S）三种，以往关于MSI主要集中于直肠癌，近年来在肺癌中开始加入MSI，但其作为治疗中生物标志物还有待深入研究[4]。

三、免疫治疗发展困惑

对肺癌患者实施免疫治疗期间，存在的困惑主要表现在以下方面：

一是，免疫疗效预测指标合理选择。目前，免疫治疗已经在肺癌治疗中取得了良好发展，但评价使用效果标志物选择方面依旧存在问题。如PD-L1标志物，在表达中会受多种机制影响，如丝裂原活化蛋白酶、部分炎性细胞因子等，且不同位置和时间该标志物表达存在差异。同时当前实施的PD-L1检测平台、评估体系和阳性临界值均存在争议，导致PD-L1表达难以成为疾病治疗效果评估中标准标志物。

二是，免疫治疗安全性。对恶性肿瘤患者实施免疫治疗主要目的，是逐渐诱导机体内免疫细胞发挥抗肿瘤反应，以此达到免疫治疗的目的。而由于机体存在假性进展、延迟反应、混合缓解以及超进展多种应答方式，导致进行免疫治疗患者中接近10%会表现为假性进展，既提高了临床治疗方案选择难度，又会导致不良反应和并发症风险增加，这就导致患者使用免疫治疗方式时，受多种因素影响会出现相应副作用，甚至会加重患者机体负担，影响治疗效果。而该方面相关因素控制难度较大，依旧有待深入研究。

结论：近年来，在对肺癌患者进行治疗中，免疫疗法的应用效果备受认可，多项相关研究均出现例突破性进步，其中，詹姆斯·艾利森与本庶佑提出的新型免疫疗法，为进行免疫治疗提供了新途径，同时在研究中与化疗等方式联合使用，为靶向耐药患者提供了更多选择，提升了对病情控制效果。但其在检测标准方面依旧存在争议，治疗方式产生的不良反应得到更多关注。因此，在应用中还不断深入研究，借助多种方式改善治疗方式对患者影响，并持续改进免疫治疗作用，进一步发挥免疫治疗在患者疾病控制中作用。

参考文献

[1] 白馨雅，张金梦，孙洋，等.免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌综合治疗中的应用[J].国际肿瘤学杂志，2019，46（8）：500-504.

[2] 郭寒菲，於宇，崔久嵬.以PD-1/PD-L1为靶点的肺癌免疫治疗临床研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2018，25（03）：213-220

[3] .马杰，曾瑄，张波.非小细胞肺癌免疫治疗新兴生物标志物：肿瘤突变负荷及相关研究进展[J].中华病理学杂志，2019，48（12）：987-992.

[4] 傅梦姣，周建英.肺癌免疫治疗标志物研究面临的挑战与展望[J].中华结核和呼吸杂志，2020，43（02）：87-91.

作者简介：柏凤云，生于1976年10月，性别：女，民族：汉族，籍贯：山东省济南市章丘区。职务：肿瘤科护士长，职称：主管护师，学历本科，研究方向∶临床护理治疗应用器具改良方面。