多囊卵巢综合征中抗苗勒管激素的相关研究进展

罗棹文，周红

(广西壮族自治区妇幼保健院生殖中心，南宁 530003)

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性常见的一种内分泌紊乱疾病，在育龄期女性的发病率最高达26%[1]，常见表现为月经稀发或闭经(OA)、高雄激素(HA)的临床表现或生化表现、卵巢多囊样改变(PCOM)、肥胖、不孕、胰岛素抵抗等。目前的诊断标准包括1990年美国国立卫生研究院(NIH)标准、2003年Rotterdam标准、2006年美国雄激素过多学会(AES) 标准、2011年我国“多囊卵巢综合征诊断标准”等，2018年我国的诊疗指南继续沿用了2011年诊断标准，这些诊断标准均为排除性临床诊断，主要的诊断标准为月经稀发或闭经、高雄激素血症、PCOM。

抗苗勒管激素(AMH)也称苗勒管抑制物(MIS)，是转化生长因子β(TGF-β)超家族中的一员，由19号染色体短臂(19p13.3)基因编辑，由两个分子质量相同的亚基通过二硫键连接而成。AMH在女性体内在胎龄第36周时开始分泌，24.5岁达峰值[2]，其后随年龄增长而下降，绝经后妇女体内AMH浓度几乎检测不到。AMH在原始卵泡中几乎不表达，主要在女性卵巢内颗粒细胞产生，由直径≤4 mm的小窦卵泡、窦前卵泡、次级卵泡、初级卵泡中分泌，直径≥8～10 mm卵泡AMH的表达显著下降[3]。AMH一定程度上反映卵巢储备情况。近年来，随着AMH检测越来越广泛，关于PCOS与AMH的关系研究越发深入，既往的文献主要从AMH与PCOS的临床表现、诊断、鉴别诊断等方面进行阐述[4-5]，本文将从近年的文献中进一步总结PCOS与AMH两者之间的关系进行综述。

一、PCOS患者的AMH分泌特点

PCOS女性血清中AMH浓度是正常女性的2～4倍[3]，无排卵型PCOS女性血清AMH浓度是排卵正常型PCOS女性的18倍[6]，PCOS患者卵泡液中AMH浓度为血清浓度的60倍[7]，无排卵型PCOS女性单个颗粒细胞分泌的AMH量是正常颗粒细胞的75倍[8]。

二、AMH在PCOS病因中的作用

PCOS女性中AMH浓度升高，抑制FSH分泌并降低窦卵泡对FSH的敏感性，优势卵泡形成受阻导致无排卵发生，持续性无排卵使得体内孕激素处于低水平，通过下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴正反馈导致LH分泌增加，通过“两细胞-两性腺激素”学说，LH作用于卵泡膜细胞促进胆固醇向雄激素转化，同时AMH还能抑制芳香化酶活性，阻滞雄激素向雌激素分泌，继而引起雄激素水平增加。卵泡局部雄激素超过一定水平不利于卵泡发育，卵泡停滞于小窦卵泡期，而颗粒细胞在高雄激素水平作用下分泌的AMH量升高，进而形成恶性循环，如图1示。但目前PCOS的发病机制尚未明确，仍需进一步研究了解PCOS各病因扮演的角色。

图1 PCOS可能存在的发病机制

三、AMH在PCOS患者中的诊断截断值

PCOM是PCOS的诊断标准之一，其特点为超声检查可见一侧或双侧卵巢内至少12个直径2～9 mm的窦卵泡和/或卵巢体积>10 ml。但超声检测有时候会受到一些干扰，比如超声技术人员的水平、青少年或无性生活女性无法使用阴道超声、腹部脂肪厚度会影响腹部超声成像的清晰度等。而AMH在血清浓度中相对稳定，且不受月经周期的影响，近来有观点认为可以将AMH水平作为PCOS的诊断标准之一。目前研究发现PCOS的AMH截断值范围在2.52～10.7 ng/ml(具体见表1)[9-21]。Saxena等[10]指出AMH截断值为3.44 ng/ml，当单一使用该标准诊断PCOS的敏感度为77.78%、特异度为68.89%；但在OA、HA、PCOM、AMH四者满足其三时，其诊断敏感度提高至80%、特异度为100%；而在OA、HA、AMH三者满足其二时，其诊断敏感度为86.67%、特异为100%。当AMH截断值为3.8 ng/ml时，联合OA或HA，其符合PCOS的Rotterdam标准的敏感度为83%、特异度为100%；符合NIH标准的敏感度为83%、特异度为89%；符合AES标准的敏感度为82%、特异度为93.5%[22]。国内研究指出单一使用AMH截断值4.84 ng/ml时，诊断PCOS的敏感度为84.4%、特异度为69.81%；而其联合抑制素B(INH-B)的截断值70.8 ng/L时，诊断PCOS的敏感度为90.2%、特异度为54.92%[12]。另一研究发现单独使用AMH截断值6.98 ng/ml时，诊断PCOS的敏感度为87.00%、特异度为87.88%，当其联合INH-B的截断值150 pg/ml时，诊断PCOS的敏感度为93.67%、特异度为92.42%[13]。2018年Yue等[23]针对国内人群进行研究，发现不同年龄段PCOS患者的AMH截断值不同，提出20～29岁的AMH截断值为8.16 ng/ml，30～39岁为5.89 ng/ml。但由于缺乏大样本的前瞻性对照试验，目前AMH仍未列入国内外PCOS的诊断标准，仍需要大样本的前瞻性对照试验来探究AMH是否是诊断PCOS的客观指标之一及其诊断的截断值。

表1 关于PCOS诊断的AMH截断值及敏感度、特异度

四、AMH与PCOS临床表现和实验室指标的相关性

AMH在PCOS的发病机制中起着重要作用，导致机体发生后续变化。近年来，研究发现AMH和PCOS的临床表现和实验室指标存在一定的关系。2011年有研究发现AMH与LH、雄激素、胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)及卵巢体积呈正相关性，而与年龄、每年月经次数、血糖指数呈负相关性，指出AMH浓度能反映PCOS症状严重程度[24]。2015年国内研究指出AMH与FSH呈负相关性[25]。2016年，北京妇产医院有研究表明AMH与雄激素、卵巢体积、2～9 mm窦卵泡数呈正相关性，而与雌激素呈负相关性，并指出AMH与各指标的相关程度由强至弱排序为：2～9 mm窦卵泡数、卵巢体积、雌激素、雄激素[26]。贺侠琴等[27]研究发现PCOS患者血清AMH值与雄激素、LH和LH/FSH比值均呈正相关，而与年龄无相关性。Sova等[28]研究认为PCOS患者AMH值与LH、雄激素、性激素结合球蛋白呈正相关性，而与BMI、腹部肥胖、FSH、血糖、胰岛素、胰岛素抵抗程度呈负相关性。

五、AMH在PCOS患者辅助生育治疗中的指导作用

PCOS女性常表现为无排卵或稀发排卵，这些患者往往需要到生殖中心就医辅助受孕。首选治疗方案为克罗米芬(CC)、来曲唑(LE)或促性腺激素(Gn)诱导排卵，还有部分医院的治疗方案包括卵巢打孔术。若合并其他辅助生殖技术因素时可选用体外受精/卵胞浆内单精子注射(IVF/ICSI)助孕治疗。Mahran等[29]发现PCOS患者中AMH<3.4 ng/ml的患者其排卵率及妊娠率较AMH>3.4 ng/ml的患者高。国外研究发现PCOS患者血清AMH能预测卵巢对CC诱导排卵治疗的反应，并设定截断值为12.38 ng/ml，其敏感度为66%、特异度为89%[30]。Paramu[31]发现腹腔镜下卵巢打孔术(laparoscopic ovarian drilling，LOD)能有效地降低血清AMH水平。Amer等[32]发现PCOS患者术前血清AMH<7.7 ng/ml者经过LOD后能有效提高排卵率，其术前AMH浓度对术后提高排卵率的敏感度为78%、特异度为76%。在IVF/ICSI中，PCOS患者血清AMH>4.6 ng/ml时所需促排卵药物剂量较多，且其重度卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生率增加[33]。Aflatoonian等[34]发现AMH高于4.83 ng/ml时能反映卵巢高反应，其敏感度为93%、特异度为78%；Vembu等[35]则发现PCOS女性中AMH浓度高于6.85 ng/ml能预测卵巢高反应，其敏感度为66.7%、特异度68.7%。国内研究发现PCOS患者在控制性超促排卵过程中当基础AMH每升高1 ng/ml，其使用Gn初始剂量则增加8.2%[36]。李惠敏等[37]发现PCOS女性血清AMH值与Gn用量呈负相关，但与总获卵数、MⅡ成熟卵数及年龄均无相关性。李轶等[38]研究认为AMH无法预测PCOS辅助生殖治疗的妊娠结局。另外有研究发现PCOS患者可通过运动[39]和节食[40]降低血清AMH浓度，或给予二甲双胍治疗后亦能降低血清AMH浓度[41-42]。提示对于PCOS女性，可以根据AMH浓度对其制定合适的治疗方案，在控制性超促排卵治疗中根据AMH浓度指导促排卵药物使用，AMH浓度高时注意预防OHSS医源性并发症出现。

综上所述，PCOS女性血清中AMH浓度升高，AMH在PCOS病因中担当重要的作用，与PCOS的多项临床或生化表现存在相关性，能预示其诱导排卵或控制性促排卵中卵巢反应情况。目前仍需进一步研究探讨AMH在PCOS发病中的作用，以期对PCOS的管理与治疗提供帮助。