改良二联七天疗法在根治幽门螺杆菌感染初治患者中的疗效研究

韦丽秋，辛洪杰，白杨 ，曹凤华

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,H.pylori)感染是一种常见的全球性感染疾病，尤其是在发展中国家[1-2]。据报道，发达国家的H.pylori感染率为34.7%，而发展中国家的H.pylori感染率为50.2%[3-4]。这种差异可能是由于种族、年龄、地区、个人卫生和社会经济因素所造成的[5-7]。幽门螺杆菌与胃、十二指肠疾病的关系密切，大量研究结果表明,H.pylori在消化性溃疡(PU)，萎缩性胃炎，黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤和胃癌等疾病的发生和发展中扮演着关键性的角色[8-9]。根除H.pylori可以带来明显的获益,故而被强烈推荐[10-13]。以铋剂为基础的四联疗法H.pylori根除率高，可达90% 以上[14-16],但是因为抗生素种类较多、剂量较大所带来的抗生素耐药问题，加之毒副作用大、依从性也较低，在一定程度上限制了这种疗法的应用。本研究采取改良二联七天疗法根治H.pylori感染初治患者，力求找到一种更安全、经济效益比更高的方案，具体结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月至2019年7月红河州第三人民医院门诊、住院部经13C-尿素呼气试验检查,明确诊断为H.pylori感染的初治患者作为研究对象，以随机对照分组的方法将其分成观察组和对照组，各85例。观察组男性 40 例、女性 45 例；年龄 18～70 岁，平均年龄(43.87±9.08)岁。对照组男性 38 例、女性 47 例；年龄 18～70岁，平均年龄(46.99±11.64)岁。两组的一般资料性别、年龄等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准 ①年龄18～70岁，男女均可；②明确诊断为H.pylori的初治患者；③无出血等并发症的胃十二指肠溃疡以及有症状的慢性胃炎者；④13C-尿素呼气试验阳性，有根除欲望的体检者；⑤本研究获红河州第三人民医院医学伦理委员会审核批准，患者签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①治疗前4周服用抗生素的或者前2周服用抑酸药；②对呋喃唑酮片、阿莫西林胶囊、枸橼酸铋钾以艾司奥美拉唑过敏者；③计划怀孕、妊娠或处于哺乳期的患者；④3月内参加过其他药物试验者；⑤患有严重肝功、肾功不全等影响本试验的疾病的患者；⑥有精神病或者不能够正确表达主诉、不能合作或不能配合随访者。

1.2.3 退出标准

(1)研究者决定的退出 患者服药后，症状加重，为了保护受试者，让该受试者退出试验，接受其他有效治疗；试验中受试者发生了某些合并症、并发症或特殊生理变化，不适宜继续接受试验；试验中使用了方案规定的禁用药品或治疗方法。

(2)受试者自行退出试验 根据知情同意书的规定，受试者有权中途退出试验，或受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受治疗及检测而失访，也属于“退出” (或称“脱落”)。应尽可能了解其退出的原因，并加以记录。如：自觉疗效不佳；对某些不良反应感到难以耐受；有事不能继续接受临床研究；经济因素；或未说明原因而失访等。

(3)无论何种原因，对退出试验的病例，应保留其病例记录表，并以其最后一次的检测结果为最终结果，对其疗效和不良反应进行全数据集分析。

1.3 治疗方法

1.3.1 试验组 试验组患者采用二联七天疗法：艾司奥美拉唑肠溶片(阿斯利康制药有限公司 商品名耐信;国药准字H20046379)，20 mg/片，7片每盒，76元1盒，服用方法：1片/次，4次/d，3餐前半小时以及睡前服用。呋喃唑酮片(上海玉瑞生物科技药业有限公司;国药准字H41020023)，100 mg/片，100片每瓶，9.7元1瓶,服用方法:1片/次，每日4次，3餐后半小时以及睡前服用。共服药1周。

1.3.2 对照组 对照组患者采取铋剂四联疗法：艾司奥美拉唑肠溶片，1片/次，2次/d，早晚餐前半小时服用。呋喃唑酮片1片/次，2次/d，早晚餐后半小时服用。阿莫西林胶囊(成都锦华药业有限公司;国药准字H51022376)，0.25/片，每盒40片，18元1盒，服药方法:4片/次，2次/d，早晚餐前半小时服用。枸橼酸铋钾颗粒(丽珠集团丽珠制药产;国药准字H10900086)，每盒56袋，每袋1.0 g：110 mg铋，38元1盒，服用方法:2袋/次，2次/d，早晚餐前半小时服用。共服药2周。

1.4 H.pylori检测

经13C-尿素呼气试验检查为阳性即可诊断为H.pylori感染。所用的胶囊、呼气试验药盒(深圳市中核海得威生物科技有限公司；国药准字 H20110130)。部分体检患者初次检查血H.pylori抗体为阳性且既往无H.pylori根除史亦可认为H.pylori现症感染。

1.5 随访观察

给每位患者发放一张服药详细清单以及服药期间的注意事项、负责医生的联系方式，嘱咐患者在服药期间以及等待复查的停药期间，如有不适或者疑问随时和负责的医生联系，对每一位患者服药结束后进行电话随访，询问患者是否规律服药、服药期间有无头昏、头痛、乏力、恶心等不良反应以及服药结束后临床症状的缓解情况，并做好记录。

1.6 观察组根治失败患者的补救治疗

给予传统标准铋剂四联疗法方案补救,疗程为14 d；部分患者给予延长二联疗法的治疗时间(10～14 d)。

1.7 观察指标

1.7.1H.pylori根除情况 所有参与研究的患者在服药结束4周后，早晨空腹至医院复查13C-尿素呼气试验，结果若为阴性则表示H.pylori根除成功，结果若为阳性则表示H.pylori根除失败。H.pylori的根除率计算采用意向性分析(ITT分析)和符合方案数据分析(PP分析)，ITT分析的分子为根除成功的总人数，失访脱落或中途退出的患者视为根除失败者，分母为至少服用一次药物的患者的总人数。PP分析的分子为根除成功的总人数，分母为依从性良好、按方案完成治疗并接受随访的人数。根除率=根除病例数/n×100%。

1.7.2 不良反应 不良反应出现时间和服药时间相对应，停药后消失，再次服药后出现,和方案所用药物已知的不良反应有关。患者在根除治疗结束后随访，详细登记好患者出现的不良反应，嘱咐患者治疗期间如有不适，可随时联系负责医生，以使医生及时记录并处理。

1.7.3 依从性 疗程结束时随访服药情况 、症状,依从性根据患者的药片剩余数确定, 分为完成全疗程者和未完成全疗程者(少服一次及一次以上)。

1.8 统计方法

2 结果

2.1 两组H.pylori根除率比较

试验组85例患者中，完成试验的有75例，未完成试验的有10例，其中有2例因无法耐受头昏、乏力而退出，有8例拒绝复查而退出，根除率为PP分析为86.7%，ITT分析为76.5%，依从性为97.6%。对照组85例患者中，完成试验的有78例，未完成试验的有7例，均为拒绝复查而退出，根除率为PP分析为89.7%，ITT分析为82.4%，依从性为95.3%。两组H.pylori根除率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见图1。

图1两组H.pylori根除率比较

2.2 两组不良反应发生率比较

观察组不良反应发生率为8.2%，不良反应症状主要有恶心、头晕、乏力、全身无力、全身酸痛、头痛等。出现不良反应的患者大多为轻度,停药后即缓解至消失，无需特殊治疗，其中有2名患者在服药的第2天即出现明显的全身无力、全身酸痛、头痛而停止服药。对照组不良反应发生率为3.5%，不良反应症状主要有恶心、头晕、乏力、口苦等。对照组患者大部分出现的不良反应均较轻，不良反应症状可在停药后自行缓解而无需特殊治疗,无患者因不良反应而退出试验。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见图2。

2.3 两组依从性、成本比较

观察组依从性为97.6%(83/85),对照组为95.3%(81/85),两组比较差异无统计学意义(P>0.05),见图2。观察组每例成本为人民币306.7元，显著少于对照组的395.1元。

图2两组依从性、不良反应发生率比较

3 讨论

抗生素耐药性现已成为H.pylori治疗方案选择过程中必须要考虑的关键因素。大量研究表明，H.pylori对克拉霉素，甲硝唑和左氧氟沙星等抗生素的耐药率不断增加，在全球范围内达到了一个惊人的水平[17-21]。到目前为止，H.pylori对阿莫西林、呋喃唑酮的耐药率仍然较低[18, 22]，也成为了各大指南和共识所推荐的治疗方案中不可或缺的组成部分，尤其以双药联合使用广受欢迎。已有研究报道PAFB(PPI+阿莫西林+呋喃唑酮+铋剂)方案为中国推荐根除率最高的方案[22-23]，然而伴随高根除率一起出现的还有抗生素相关不良反应较多的问题，这个问题也严重困扰着根除治疗中的患者，大大降低了患者依从性。近些年来，以阿莫西林单药联合质子泵抑制剂为主的14 d二联疗法相关研究层出不穷[24-27]，通过减少抗生素种类，提高给药频率、给药剂量，二联疗法在H.pylori根除率、不良反应发生率、依从性等方面都取得了令人满意的效果。相较于传统的铋剂四联疗法，14 d二联疗法更安全、依从性更好，经济效益比更高[28-30]。

本研究也有一些新的发现。首先，本研究是第一例评价呋喃唑酮单药联合质子泵抑制剂为主的改良二联方案根治H.pylori感染疗效和安全性的随机对照临床试验。其次，本研究通过提高给药频率、给药剂量，缩短治疗时间，减少抗生素种类，同样取得了和传统铋剂四联方案相当的H.pylori根除治疗效果，也再次证明了我国专家学者兰春等[31]提出的改良二联七天方案的实效性。最后，通过分析与治疗相关的经济效益，我们认为呋喃唑酮联合质子泵抑制剂为主的改良二联方案经济效益比更高，更值得在中国推广使用。

通过提高给药频率，使胃内24 h pH值持续保持在6～7水平是二联方案成功的基础[32]。H.pylori通常定植于人体胃黏膜表面，大部分位于黏膜表面的黏液层，所以胃内环境对H.pylori的生长繁殖有着重要的影响[33-34]。一般情况下，胃内存在一部分H.pylori处于休眠状态或者是一个增殖缓慢的状态，这对于抗生素来说确实是一个挑战。因为抗生素仅对病原体增殖活跃状态高度敏感，对于静息状态或休眠状态下的病原体反应相对迟钝，疗效不佳。研究表明，当胃内pH大于3且小于6时，H.pylori趋向于增殖停止的一个静息状态，这种现象在黏液层定植的H.pylori中尤为明显。当胃内pH上升到6～7时，H.pylori趋向于增殖活跃状态，此时抗生素的敏感性以及除菌效能都将大大加强，这也构成了二联方案治疗H.pylori感染的理论基础[35]。相较于通过延长给药时间来达到高根除率的铋剂四联方案，通过提高给药频率的二联方案根除率更高，副作用更少，依从性更好。一篇荟萃分析指出，当质子泵抑制剂的给药频率由每天两次调整为每日四次时，根除率较前提高了27%[32]。呋喃唑酮是一种硝基呋喃类抗生素，属于广谱抗菌药，对常见的革兰氏阴性菌和阳性菌有抑制作用，可用于治疗细菌和原虫引起的痢疾、肠炎、胃溃疡等胃肠道疾患[36]。在中国，H.pylori对呋喃唑酮的耐药率仍较低，仅为1.7%[22]，通过与高剂量质子泵抑制剂的配合使用，这也很好的解释了本研究中所取得和铋剂四联方案相当的疗效(86.7%vs89.7%，P=0.621，PP；76.5%vs82.4%，P=0.448，ITT)。然而，呋喃唑酮相关的药物不良反应也是治疗方案选择中不能忽视的一个重要因素。其表现主要以胃肠道症状为主，轻症者可表现为恶心、呕吐、腹泻、食欲减退，重症者可有多发性神经炎、溶血性贫血、黄疸[37-38]。改良二联方案中呋喃唑酮单日累积用量为0.4 g，已达单日推荐累积用量临界值。但我们观察到本研究中二联组不良反应率稍高于四联组(8.2%vs3.5%，P=0.329),但没有明显统计学差异，且大多为轻至中度,停药后即缓解或症状消失，无需特殊处理。大部分症状的出现与其抑制单胺氧化酶的作用是密不可分的，为了减少药物副作用，可能最好要求患者在治疗过程中不要吃奶酪和其他含有酪胺的饮食。两组均无严重不良反应发生，这也说明了改良二联方案中呋喃唑酮的用法用量是可行的，改良二联方案的安全性值得被认可。目前认为呋喃唑酮起效机制为时间依赖型而不是浓度依赖型，故而缩短疗程的改良二联方案在降低不良反应发生率方面有何影响仍不明确，尚需后续随机对照临床试验来评价。

本研究仍存在一些缺陷。首先，试验设计为随机对照，并未设盲，所以可能在一定程度上造成一些选择偏倚。其次，参试患者未进行CYP2C19基因型检测[35,39]，无法排除不同基因表型对艾司奥美拉唑抑酸作用的影响。

改良二联七天疗法取得了令人满意的疗效和安全性，和传统铋剂四联疗法相当，而且较传统的四联疗法成本更低。中国人口基数较大，H.pylori感染率达到40%～60%[4]，在未来推行全国H.pylori根除计划时，改良二联七天方案不失为一种选择。