哌罗匹隆治疗精神分裂症药理作用的理论研究

祖国平 汪彬 王亚丽

摘      要：密度泛函理论是深入理解物质性质的有力工具。选取哌罗匹隆为研究对象，优化得到其稳态构型，计算其Mayer和Wiberg键级、红外吸收光谱、紫外-可见吸收光谱、分子轨道和能级、以及Hirshfeld原子电荷等信息，结果表明哌罗匹隆的活性点位可归属于26N原子，从而为进一步解释其药理学行为奠定化学基础。

关  键  词：哌罗匹隆;密度泛函理论;药理作用;活性点位

中图分类号：O641.12       文献标识码： A       文章编号：1671-0460（2019）03-0481-04

Abstract： Density Functional Theory （DFT） is a strong tool for deep investigation of the material properties. In this research， perospirone was chosen as the research object for optimizing the stable structure， and then calculating the Mayer and Wiberg bond order， FTIR spectrum， UV-Vis spectrum， frontier molecular orbital and energy， atomic charge， etc. The results indicated that the 26N atom can be attributed as the active site. This work paves the way for further understanding the pharmaceutical activity of Perospirone for Schizophrenia.

Keywords： Perospirone; Density functional theory （DFT）; Pharmaceutical activity;Active site

精神分裂症是一组病因不明的慢性疾病，其治疗一般以药物治疗为主[1，2]。哌罗匹隆（Perospirone）是一种新型抗精神病药物，在20世纪80年代末由日本住友制药株式会社开发，2001年2月获准首次以商品名“Lullan Tablet”上市[3，4]，2009 年正式进入我国临床。哌罗匹隆属于琥珀酰亚胺类衍生物，其确切药理机制尚不清楚，一般认为是通过拮抗多巴胺D2和5-羟色胺2A（5HT2A）受体发挥抗精神病作用[5，6]。由于实验研究难以揭示药物药理作用的详细信息，比如如何确定药物的活性位点、药物与底物的作用机制、药物副反应的成因等等;而量子化学方法可以在分子层面预测药物与受体的结合方式，从而为药物筛选提供理论依据[7]。

本论文借助密度泛函理论和时间分辨密度泛函理论，优化得到了哌罗匹隆的稳态构型，并进一步计算其键级、红外吸收光谱、紫外-可见吸收光谱、分子轨道和能级，以及原子电荷等信息，对其可能的活性位点进行初步研究。目前，国内外对治疗精神分裂症的药物分子的药理作用尚不明朗，我们对该领域进行了一些有益的探索。

1  实验部分

本课题选用哌罗匹隆为研究对象，运用密度泛函理论和时间分辨密度泛函理论，在B3LYP/6-31G**水平下，选取溶剂极化连续模型，采用Gaussian 16 A03程序包进行计算。分子轨道由GaussView 6.0绘制，紫外-可见吸收光谱由GaussSum 2.2绘制，Hirshfeld电荷则采用Multiwfn 3.4软件计算。

上式中是A原子权重函数，它定义了整个实空间中属于A原子的区域，是变形密度，表现了原子形成分子后电子密度在弛豫过程中的變化，代表所有原子在自由状态下的电子密度的加和，也称promolecule 密度[8]。

2  结果与讨论

2.1  药物稳态构型

哌罗匹隆的稳态分子构型分别在甲醇、正己烷和水三种溶剂环境中进行优化计算。选择不同的溶剂环境是为了研究溶剂对基态分子构型的影响。甲醇为强极性溶剂，而正己烷为弱极性溶剂，两者计算结果的差异可表明溶剂极性对分子构型的影响。从另外角度看，正己烷为亲油性溶剂，水自然为可被视为亲水性溶剂，两者计算结果的差异可表明溶剂疏油性（也可说是疏水性）对分子构型的影响。计算结果表明在不同的溶剂环境优化得到的键长和二面角数值彼此接近，误差不超过1‰，说明溶剂对药物结构的影响很小，基本可忽略不计，由此可见该药物分子的构型具有良好的溶剂稳定性[9]。图1所示是甲醇条件下的药物构型。

2.2  红外吸收光谱

分子的红外吸收光谱源于分子振动和转动，可以真实反映药物分子的骨架结构信息[10]。如图2所示，哌罗匹隆药物分子的红外峰最显著的出现在

1 774 cm-1处的尖锐峰，很明显这应该归属于两个羰基C=O双键的伸缩运动吸收峰，3 080 cm-1的吸收峰可归属于苯环上的C-H伸缩振动，比其稍弱的2 921 cm-1吸收峰可理解为苯环上的C-H伸缩振动吸收峰的裂分，这是由于其临近五元环的影响。1 545 cm-1处的红外峰可归属于苯环上的C=C双键的伸缩振动和弯曲振动。1 410 cm-1附近的碎蜂是由于-CH2-的摇摆振动，其中哌嗪六元环的摇摆振动特征峰最为明显，主要体现在四个碳原子上，这是由于较小的空间位阻效应导致的，这些峰与实验红外图谱的数值基本吻合。

2.3  键级分析

我们进一步研究了哌罗匹隆药物分子的Mayer和Wiberg键级[11]，见表1。键级是相邻原子间成键强度的量度。一般而言，键级越大，成键越稳定。表1的结果显示Mayer和Wiberg键级基本趋势一致，但是Wiberg键级整体上高估。分子中 C-C 单键和C-N单键的键级数值基本都在0.9～1.2之间，属于正常范围，键级变化的原因是因为单键状态下分子的扭曲和变形。值得指出的是，12C-8N的键级偏弱，很可能成为药物的活性中心。而C=O双键的键级数值基本都在1.8～2.1的范围，亦属正常。22C-26N的键级约为1.5左右，介于单键和双键之间，也很可能是底物进攻的位置，这是由于受临近19N和25S的影响。该体系的中间部分为四个碳的柔性链，共轭性不高，不利于电子离域。

2.4  紫外-可见（UV-Vis）吸收光谱

我们基于几何优化结构合理的构型进行哌罗匹隆的紫外-可见吸收光谱的理论模拟。量化计算可以描述紫外-可见吸收光谱的本质特征。图3是哌罗匹隆的紫外-可见吸收光谱的模拟值[5]。由表2可见，哌罗匹隆的HOMO-LUMO跃迁位于均位于波长λ=323 nm处，其振子强度居中，可以观察到一个明显的包状吸收峰。其最大吸收峰位于λ=200 nm处，可归属为HOMO-2->LUMO+2 贡献57%， HOMO-3->LUMO+2 贡献15%。

2.5  分子轨道和能级

哌罗匹隆的分子轨道如图4所示。该部分主要讨论170～350 nm之间的跃迁，因为更高能量的吸收峰可能来源于内层轨道跃迁，其跃迁概率基本可忽略不计[12]。对于哌罗匹隆，其HOMO轨道平均分布在五元杂环和临近的六元吡嗪环上，而LUMO轨道则更均匀的分布在五元杂环和临近的苯环上，借由该五元杂环的桥联作用，HOMO-LUMO（λ=323 nm）跃迁得以有效激发，其主要来源于哌嗪上的19N和16N以向临近26N和苯环的跃迁。最大吸收峰位于178 nm处，可归属于HOMO-9-LUMO+1的跃迁，主要涉及右侧的羰基，因为HOMO-9能量很低，事实上很难被激发。228 nm和206 nm处的跃迁都来源于激发态的混合，其中228 nm的跃迁HOMO-3-LUMO贡献63%，而206 nm处的跃迁HOMO-2-LUMO+3贡献43%，HOMO-LUMO+5贡献32%。考虑到之前的键级分析，由于受临近的供电子基团的影响，22C-26N的键级介于单键和双键之间，成为可能的底物进攻位置，由此推测26N是药物的活性中心。

2.6  原子电荷

原子电荷是对化学体系中电荷分布的一种简单直观的描述方式，它可以用于研究原子在各种化学环境中的状态、考察分子性质、预测反应位点、药物虚拟筛选等。其数值可以通过分子多极距、红外光谱、核磁共振（NMR）位移等手段间接考察。不足之处是这些实验手段和原子电荷的对应关系存在较大经验性，也无法分析不稳定体系。值得一提的是，电荷的大小与其合理性并没有绝对关系，考察原子电荷的合理性关键是看它能否与一般化学经验相吻合。

本文采用变形密度分割的Hirshfeld方法[8]计算原子电荷，结果见表3。26N具有最大的原子电荷-0.224 82，表明其可能成为与底物的结合位点。

3  结 论

利用密度泛函理论和时间分辨密度泛函理论的方法，优化哌罗匹隆的稳态分子构型，计算其Mayer和Wiberg键级、红外吸收光谱、紫外-可见吸收光谱、分子轨道和能级、以及Hirshfeld原子电荷等信息，结果表明哌罗匹隆的活性点位可归属于26N原子。目前，治疗精神分裂症的药物的药理作用尚不完全清楚，我们的研究不失为一种有益的探索。

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