健脑活血方对血管性痴呆病人胆碱能神经递质的影响

郭明冬，温艳东，韦 云，李小黎，安玉凤

血管性痴呆(vascular dementia，VD)是指由脑血管病变引起的或与脑血管病变相关的一种获得性、进行性智能损害综合征[1]。近年来，在VD的防治方面，中医药取得了一定进展，显示出较好的研究前景。本研究拟在既往临床经验的基础上，观察健脑活血方治疗轻度VD病人的疗效，并探讨其对胆碱能神经递质的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年10月—2012年10月中国中医科学院西苑医院老年科、北京中医药大学东直门医院脑病科、北京中医药大学第三附属医院脑病科收治的轻度VD病人160例，随机分为试验组和对照组，每组80例。两组病人在性别、年龄、受教育程度、脑血管病病程、痴呆病程、常见合并病等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照修订的《美国精神病学会精神障碍诊断手册和统计手册标准(DSM-Ⅳ)》中可能血管性痴呆的诊断标准[2]。

1.2.2 中医辨证分型标准 参照2000年4月中国中医药学会内科分会延缓衰老专业委员会制定的《血管性痴呆辨证量表》[3]及2002年5月版《中药新药临床研究指导原则(试行)》中药新药治疗老年期痴呆的临床研究指导原则拟定VD的中医辨证草案[4]辨证为肾虚血瘀证者。

1.3 纳入标准 ①年龄50～80岁，男女均可；②符合以上西医诊断标准和中医辨证分型标准；③临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating Scale，CDR)评为轻度痴呆病人；④脑血管病发病时间明确，影像学支持脑血管病诊断，在脑血管病发病3～6个月内出现痴呆，且痴呆症状持续3个月以上者，或脑血管病发病时间不明确，但影像学诊断有多发性梗死灶或多发性低密度灶；⑤Hachinski缺血积分≥7分；⑥具有一定文化程度，既往有一定阅读文章的能力并能写简单的小文章；⑦自愿参加试验并签署知情同意书，具有良好依从性。

1.4 排除标准 ①可疑痴呆、中度痴呆和重度痴呆；②在记忆衰退之前即患有阿尔茨海默病、中枢神经系统感染、创伤后痴呆、中毒代谢性脑病、多发性硬化、Parkinson氏病等，精神发育不全、原发的未经治疗的内分泌疾病；③目前患有精神分裂症、原发性成人情感性障碍等精神疾患，包括有相关成人情感性障碍病史者，或伴有严重的神经缺损病人，如各种失语、失认、偏瘫者；④合并有心、脑等重要脏器严重原发疾病者；⑤患有严重胃肠功能不良，胃、十二指肠溃疡，或胃肠道梗阻等的病人；⑥年龄<50岁或>80岁者；⑦由于各种原因未按规定服药、疗效判定困难或资料不全者；⑧对本试验药物过敏者；⑨近3个月内曾接受过系统中、西医治疗的VD病人。

1.5 治疗方法 采用多中心、区组随机、对照的方法进行分组设计。运用SPSS 13.0统计软件，采用随机数字表法按照1∶1的比例，将入组病人随机分为试验组和对照组。试验组给予健脑活血颗粒(由西苑医院药厂生产)，每次1袋(9 g)，每日3次口服；对照组给予茴拉西坦胶囊(由无锡凯西药业有限公司生产，国药准字H10950167 )，每次0.2 g，每天3次口服。两组病人在治疗期间，除伴有高血压、糖尿病或合并感染类疾病等，可加服降压药、降糖药或抗感染药物外，不能够使用其他具有益智、扩血管、抗凝等作用的中西药物。两组均观察3个月，疗程结束后，部分病例随访1个月。每1.5个月复诊1次，主要观察病人的病情变化，治疗前及治疗后检测本次试验设置的所有观察指标及相关安全性指标。

1.6 主要观察指标及检测方法

1.6.1 疗效指标 认知能力积分和日常生活能力积分。认知能力、日常生活能力疗效分别采用简易智能状态量表(The Mini-Mental State Examination，MMSE)和日常生活活动能力量表(Activity Daily Living，ADL)，依据其治疗前后的积分值进行判定，疗效判定方法及标准依据田金洲等《血管性痴呆诊断、辨证及疗效评定标准》[3]。

1.6.2 胆碱能神经递质相关指标 乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)、乙酰胆碱酯酶(acetylcholine esterase，AchE)和胆碱乙酰转移酶(choline acetyltransferase，ChAT)的标本采集与检测：病人治疗前及治疗3个月后，于清晨空腹抽取肘静脉血3 mL于抗凝管中，1 h内置于2 000 r/min低速离心机中离心15 min，分别吸取上层血清分装于1.5 mL EP试管中，放置-80 ℃冰箱中冷冻保存，实验前将标本置于室温复溶后待用。采用美国R&D SYSTEMS 公司提供的酶联免疫试剂盒(批号：201201)，严格按照试剂盒说明要求在酶标仪(型号：Multiskan MK3，美国THEROM FISHER公司生产)上检测血清指标浓度，各项指标均有室内质控作为质量保证。

2 结 果

2.1 两组MMSE、ADL积分的疗效比较 试验组MMSE总有效率为80.0%，高于对照组的66.3%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；试验组ADL疗效总有效率为76.3%，高于对照组的62.5%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组MMSE、ADL积分疗效比较

与对照组比较，1)P<0.05

2.2 两组治疗前后Ach、AchE、ChAT比较 两组治疗后血清Ach、ChAT较治疗前均明显升高(P<0.05或P<0.01)，且治疗后试验组较对照组升高明显(P<0.05)；两组血清AchE治疗后较治疗前均明显降低(P<0.05或P<0.01)，治疗后试验组较对照组降低，但差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后Ach、AchE、ChAT比较(±s)

与同组治疗前比较，1)P<0.05，2)P<0.01；与对照组治疗后比较，3)P<0.05

3 讨 论

VD属于中医“痴呆”“健忘”“呆病”等范畴。该病常发于中风之后，中风形成的病理产物痰浊、瘀血等尚停留于脑窍，形成巢囊，神明失用而致智能障碍[5]。唐容川在《血证论》中指出：“又凡心有瘀血，亦令健忘……血在上则浊蔽而不明矣”。这说明血瘀是痴呆的重要病理因素之一。研究证明，瘀血阻络证与反应速度、视空间功能、故事回忆积分之间具有显著相关性[6]。同时，老年期痴呆的形成，其根本原因是髓海失养、脑减髓消或脑髓败坏，其形成与肾关系密切[7]。老年肾虚则髓海空虚，脑络不充，脑神失养而不慧。正如《医学心悟》所说：“肾主智，肾虚则智不足。”而肾虚与血瘀常交互为患，其中肾虚是老年VD发病之本，血瘀是发病之标，肾虚血瘀是老年VD的重要病机。因此，补肾活血是VD的主要治法之一。补肾活血既可生精填髓、充脑增智，又能使气血畅通；瘀化脉通，脑腑得养，则VD病人的认知能够得到改善。

健脑活血方是周文泉教授的经验方，由熟地黄、盐杜仲、丹参、鬼箭羽、川芎组成。本研究表明该方能显著改善VD病人的认知能力和日常生活能力，疗效优于茴拉西坦。方中熟地补益肝肾、益精生髓、健脑益智；盐杜仲甘温补益、平补肝肾，共为君药。丹参、鬼箭羽活血祛瘀兼清心安神，共为臣药。川芎血中气药，活血行气，并能上行巅顶，引诸药直达病所而为使药。诸药合用，补肾活血、安神益智、标本兼顾，使脑髓得养、瘀祛神明，而神机自复。

中枢胆碱能系统与学习记忆关系密切。ChAT和AchE活性异常，Ach代谢失调，是中枢神经系统衰老、学习记忆减退的重要因素之一[8]。研究表明，慢性脑灌注不足所致VD的记忆功能障碍，其原因可能为中枢胆碱能神经元受损，致使脑内学习记忆的神经生化基础海马环路损害[9]。补肾药物可使大鼠脑组织中M受体的数量增加[10]。补肾活血法能提高基底核ChAT活性，降低海马、皮层基底核AchE活性，以提高老年基底核Ach含量[11]。本研究发现，健脑活血方能增加VD病人Ach及ChAT的活力，同时对AchE有一定降低作用，由此可推测，该方对中枢胆碱能系统有较好的调节作用，这可能是该方发挥益智功能的机制之一。