何首乌伤肝还挑人?答案在这里

戴欣

前不久，解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所与中南大学湘雅医院临床药理研究所合作，首次发现何首乌诱发特异质肝损傷的易感基因HLA-B*35：01，研究成果发表在国际肝病顶级杂志《肝脏病》上。

这一发现表明，何首乌仅对极少数特定人群有肝损伤风险，对绝大对数人是安全的。

近年来，以肝损伤为代表的中药安全性问题和事件频频发生，不仅影响了人们的安全用药，而且给中医药事业及其国际化发展带来不利影响。其中何首乌千百年来广泛应用，且被认为是“无毒”的补益类中药，也因近年来频发肝损伤事件，引起国内外的广泛关注。国家药品监督管理局曾先后对首乌丸（片）、润燥止痒胶囊、养血生发胶囊等何首乌及相关制剂，以及壮骨关节丸、仙灵骨葆胶囊、白蚀丸等补骨脂及相关制剂的不良反应进行过通报警示。

针对这一备受瞩目的中药安全性问题，全军中医药研究所肖小河研究员和王伽伯副研究员领衔科研团队，依托医学中心丰富的肝病临床病例和生物标本资源，采用自主研创的药源性肝损伤因果关系评价方法，设计了何首乌肝损伤前瞻性队列，并用其他药物导致肝损伤病例作为验证样本，与湘雅医院周宏灏院士和欧阳冬生教授团队紧密合作，采用药物基因组学等手段，首次发现了何首乌肝损伤的易感基因，在中药肝损伤易感人群遗传背景研究方面取得重要突破。

免疫异常者易被何首乌伤肝

此前，全军中医药研究所已研究证实，何首乌肝损伤为免疫特异质型。什么是免疫特异质型肝损伤呢？

药物性肝损伤（DILI）一般分为固有型和特异质型肝损伤。固有型药物性肝损伤，主要是由药物自身或其代谢产物直接作用导致的，损伤呈现剂量依赖性。而特异质药物性肝损伤，主要是受机体因素影响，一般不依赖于药物剂量，是药物和特定机体状态综合作用的结果。特异质药物性肝损伤又主要分为免疫特异质和代谢特异质两种类型，其中，免疫特异质主要是与机体的免疫炎症状态相关。

研究表明，何首乌相关肝损伤多见于免疫异常活化类患者，也就是说，中医辨证阴虚火旺、热毒内蕴者，是何首乌肝损伤的易感人群。其中，何首乌中含有的顺式二苯乙烯苷、大黄素葡萄糖苷等成分可诱导肝损伤，而反式二苯乙烯苷可通过诱发机体免疫活性促进损伤的发生。

机体免疫因素、药物中的诱导成分和免疫活性物质，组成了肝损伤的“杀手锏”。任何一个因素的缺失，都无法导致严重的特异质肝损伤。

是不是“药肝”要看证据链

由于中药相关肝损伤的混杂因素众多，缺少特异性诊断指标，仅凭临床主观经验就做出中药肝损伤的诊断，往往会因证据不足导致误诊、漏诊、诊断不及时等情况发生。肖小河研究员团队首次提出采用整合证据链的诊断策略。该策略更注重调查患者的中药应用史，增加了中药溯源排查和特异性指标的实验室检测，整合临床指标、服药史、生药学、生物标志物等方面的证据，形成证据链。这个证据链越长、越完整，诊断的依据和可靠性越高。该方法被中华中医药学会的《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》和国家药品监督管理局《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》相继采用，并在国内外推广，大大减少了中草药相关肝损伤的误诊和误导。

何首乌肝损伤≠何首乌不安全

何首乌易感基因的发现，直接揭示出了HLA-B*35：01基因携带者，服用何首乌发生肝损伤的风险是非携带者的8倍，且该基因与其他药物致肝损伤低相关。

因此，这一基因可能是何首乌肝损伤的特异性易感基因。研究团队正在深入研究易感基因的功能，阐明何首乌肝损伤的分子遗传机制，研制相关检测试剂盒。

这项研究成果证实了个体易感性是导致何首乌肝损伤的关键风险因素，表明并非何首乌不安全，而是对极少数特异质人群有肝损伤的风险。