血液超滤在利尿剂抵抗的失代偿性心力衰竭患者中的疗效及安全性分析

王江友 张龙岩 王琛 苏晞 陈涵

心力衰竭患者常因心力衰竭反复发作入院，导致心力衰竭是目前全球经济负担重大的常见病。利尿剂作为心力衰竭患者治疗的一线用药，能够一定程度改善患者容量负荷过重及肺淤血，从而改善患者心力衰竭症状，但是利尿剂长期使用的效果及带来的不良效应亦是临床心血管医生需要面临的一大难题。血液超滤主要是一种通过跨膜压力差，将血浆中的水分分离出来的物理方式。血液超滤治疗过程中，由于清除血浆水分的速度与组织间隙水分重吸收的速度保持一致，因此在治疗过程中不会因血容量的变化激活神经内分泌系统。然而，目前国内外对于血液超滤在利尿剂抵抗的失代偿性心力衰竭患者中的疗效及安全性仍存在争论。本研究旨在评估血液超滤在利尿剂抵抗的失代偿性心力衰竭患者中的疗效及安全性，现将研究结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 连续收集2017 年10 月至2018 年12月在本院重症监护室住院治疗的心力衰竭患者128例，均接受大剂量利尿剂后（80mg/d 以上呋塞米，使用至少48h）仍存在明显液体潴留，剔除经严格筛选不符合入选标准的患者，最终入选102 例。男71 例，女51 例，年龄45～79（62.08±17.42）岁，采用随机数字表法分为超滤组（50 例）和利尿剂组（52 例）。纳入标准：年龄＞21 岁；首次诊断急性失代偿性心力衰竭；利尿剂抵抗；血容量过多（明显液体潴留体征）。排除标准：急性冠脉综合征；终末期肾病需要透析的患者；慢性肾病4 期（肾小球滤过率≤30ml/min）；需要静脉内使用强心或血管活性药物；收缩压＜85mmHg；血细胞容积＞45%；肝素过敏或不能耐受抗凝治疗；脓毒血症或全身性感染；妊娠期；合并其他疾病，可能延长住院时间或寿命预期3 个月以内；使用对比剂持续72h 以上；不能建立静脉通道。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 收集两组患者的一般资料：性别、年龄、合并疾病、心力衰竭病程、心力衰竭症状、心力衰竭药物使用情况、常规实验室检查等。

1.2.2 超滤治疗方法 首选建立超滤体外循环通路，主要通过右侧颈内静脉或股静脉路径。建立超滤通路后安装相应管道，使用肝素盐水充分预冲管路和滤器。血液超滤治疗的速度通常开始从300ml/h，逐渐增加至500ml/h。超滤治疗的第1 个小时内，每隔15min 记录一次血压、心率，如出现血压有下降趋势，则酌情降低超滤治疗的速度。单次超滤持续至心力衰竭患者体液容量正常或超滤循环终止。采用普通肝素标准抗凝方案（肝素用量8～15U/h），治疗期间保持活化部分凝血活酶时间（APTT）在60～80s 或活化凝血时间（ACT）180～220s。超滤期间不使用任何利尿药物。

1.2.3 利尿剂使用方法 静脉推注呋塞米针剂，每日总量不超过160mg。

1.2.4 观察指标 观察两组患者治疗48h 后液体清除量及体质量变化情况、住院时间；两组患者30d 及90d 内门诊、急诊及再次住院的次数。

1.2.5 随访及安全性评估 采用标准EQ-5D-3L 评分评估住院期间及30d 患者的心力衰竭症状的主观效果。EQ-5D-3L 健康调查问卷包括以下5 个指标：行动能力；自我照顾能力；日常活动能力；疼痛或不适；焦虑或抑郁。每个指标按照程度不同分为1～3分：1 分代表不存在；2 分代表存在上述问题；3 分代表严重存在上述问题。总分15 分，评分越高，生活质量指数越差。通过电话随访获得所有患者30d 及90d内门诊、急诊及再次住院的次数。超滤的安全性评估内容包括低血压、出血、电解质紊乱、肾功能恶化、心功能恶化相关并发症或不良事件，通过收缩压、舒张压、血红蛋白、血肌酐、血清钠、血清钾指标来反映。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0 统计软件。计量资料先进行正态性分布及方差齐性检验，若呈正态分布、方差齐，以表示，多组比较采用方差分析，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以百分率表示，比较采用χ2检验；方差不齐者进行秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 见表1。

由表1 可见，两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 两组患者临床疗效比较 超滤组患者平均超滤速度（255.18±52.63）ml/h，平均超滤持续时间（16.59±12.56）h，平均液体清除容量（5 056.56±1 568.63）ml。利尿剂组患者平均每日接受呋塞米剂量（135.68±38.65）mg。利尿剂组患者使用强心药物8 例、使用血管扩张药物10 例，而超滤组患者使用强心药物4 例、使用血管扩张药物3 例。两组患者临床疗效比较见表2。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者临床疗效比较

由表2 可见，治疗48h 后，与利尿剂组比较，超滤组患者，液体丢失更多及体重下降更为明显，超滤组NT-proBNP 水平下降大于利尿剂组，差异均有统计学意义（P＜0.05 或0.01）。住院时间少于利尿剂组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者30d内因心力衰竭急诊及再次住院次数比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；90d 内，超滤组患者急诊次数更少，再次住院次数更少，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。超滤组患者在出院时、随访30d EQ-5D-3L 评分降低幅度更大（均P＜0.05）。

2.3 超滤组患者超滤治疗前后指标比较 超滤治疗后，超滤组患者收缩压（110.68±25.68）mmHg，舒张压（68.59±18.56）mmHg，血红蛋白（124.68±35.64）g/L，血肌酐（160.23±63.24）μmol/L，血清钠（136.59±52.36）mmol/L，血清钾（3.98±0.78）mmol/L，与超滤前比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。超滤组患者在治疗期间未发现不良事件。

3 讨论

国外流行病学调查发现，严重心力衰竭患者死亡率极高，2 年死亡风险超过30%，6 年死亡风险达到70%[1]。2000 年我国心力衰竭患病率调查显示，心力衰竭患病率为0.9%，约有患者450 万[2]。慢性心功能不全急性加重再次入院的主要原因即为液体容量过重及肺循环淤血[3]。日前利尿剂作为心力衰竭患者治疗的一线用药，能够一定程度改善患者容量负荷过重及肺淤血，从而改善患者心力衰竭症状，但是利尿剂长期使用的效果及带来的不良反应亦是临床心血管医生需要面临的一大难题[4]。长期使用利尿剂面临利尿剂抵抗、电解质紊乱、损害肾功能，降低肾小球滤过率、神经内分泌激活、增加心肌组织醛固酮的摄取、间接降低心排量、增加血管阻抗、与利尿治疗相关的致残或死亡等，安全性和疗效缺乏循证学依据[5-7]。到目前为止，无相关临床对照研究揭示利尿剂在心力衰竭患者中的远期效应及完全性。因此，针对日益增长的心力衰竭患者，寻找更好治疗手段，是每一位心血管医生刻不容缓的责任。

血液超滤主要是通过跨膜压力差，将血浆中的水分分离出来的一种物理方式[8]。血液超滤治疗过程中，清除血浆水分的速度与组织间隙水分重吸收的速度保持一致，因此在治疗过程中不会因血容量的变化激活神经内分泌系统[9]。另外，血液超滤治疗过程中，主要清除等渗性液体，不会导致电解质的丢失引起电解质紊乱的风险。目前越来越多的临床研究证据支持超滤治疗在心力衰竭患者中的安全及有效性，疗效较利尿剂更加明显，安全性更加有保障。如Bart 等[10]领导的RAPID-CHF 研究，其入选6 个中心的40 例心力衰竭患者，随机分配至呋塞米+血液超滤组或单纯呋塞米组，结果发现，联合治疗组24h 清除液体量明显高于单纯利尿剂组，心力衰竭症状、呼吸困难评分及体重下降程度较利尿剂改善更加显著，心率、血压、电解质、血肌酐等安全性指标方面比较两组差异无统计学意义。UNLOAD 研究[11]发现，研究人群为心力衰竭患者（包括急慢性心力衰竭），随机分为利尿剂或超滤治疗，与利尿剂组患者相比，血液超滤组患者体质量减少更加明显，纯液体清除年更多；3 个月随访期间，血液超滤组因心力衰竭再住院率更低，低钾血症发生率更少，再住院天数更短，再次急诊次数明显减少。Hanna 等[12]研究结果显示，与利尿剂治疗组患者比较，血液超滤组患者体质量减轻更加显著，清除液体总量更多，液体清除率更快，住院天数明显缩短，明显减少在入院率及急诊次数，降低住院费用。此前研究主要针对一般心力衰竭人群，研究人群过于广泛，不利于超滤治疗在真实心力衰竭患者中使用的推广，本研究主要严格选择利尿剂抵抗人群中使用超滤治疗的价值，真正能够在临床工作推广使用。考虑我国心力衰竭人群巨大，利尿剂使用相对价格低廉，一般家庭能够使用，对于利尿剂抵抗的人群找到一种替代治疗方式至关重要。然而，目前国内外对于血液超滤在利尿剂抵抗的失代偿性心力衰竭患者中的疗效及安全性如何，相关研究甚少及结论存在争论。本研究将评估血液超滤在利尿剂抵抗的失代偿性心力衰竭患者中的疗效及完全性。研究结果能够增加超滤在利尿剂抵抗的失代偿性心力衰竭患者治疗的有力证据，为心脏重症医师处理此类患者带来新的希望。

目前国内在超滤治疗改善心力衰竭方面的研究相对较少。阜外医院和新疆医科大学附属中医医院共同完成了中国第一个FQ-16 心力衰竭脱水装置的临床试验，该研究共纳入心力衰竭患者102 例，研究结果发现，与利尿剂治疗的患者相比，血液超滤治疗清除液体量明显高于单纯利尿剂组，心力衰竭症状、呼吸困难评分及体重下降程度较利尿剂改善更加显著，心率、血压、电解质、血肌酐等安全性指标方面比较两组差异无统计学意义，血液超滤不会激活神经内分泌系统。北京大学第一医院霍勇教授、阜外心血管病医院张健教授、江苏省人民医院黄峻教授已牵头组织国内20 家三甲医院，用“FQ-16”心力衰竭超滤脱水设备，进行我国第一个心力衰竭超滤治疗的多中心随机对照临床试验——早期超滤或利尿剂治疗心力衰竭的对照研究，目前仍在进行中，期待研究结果，相信会给临床治疗心力衰竭患者带来福音。本研究为单中心随机对照研究，开展相对较早，证实对于利尿剂抵抗的失代偿性心力衰竭患者，使用超滤治疗能够更为明显清除体内液体，改善生活质量，降低住院时间，减少再次住院次数，并不引起心功能、肾功能恶化及电解质紊乱。

美国心脏病学会基金会/ 美国心脏学会（ACCF/AHA）2013 年心力衰竭指南建议血液超滤作为治疗心力衰竭患者Ⅱb 推荐，证据级别为B 级：（1）患者存在明显液体潴留，目的清除液体及改善患者心力衰竭症状；（2）对于目前药物治疗无效的难治性心力衰竭患者[4]。然而，欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭12 年心力衰竭指南未明确血液超滤治疗心力衰竭患者的推荐级证据级别，但建议血液超滤用于利尿剂抵抗心力衰竭患者[13]。2014 年《中国心力衰竭治疗指南》[14]对超滤治疗心力衰竭适应证作出Ⅱa 推荐，B 级证据。本研究对比超滤与呋塞米利尿剂在利尿剂抵抗失代偿心力衰竭患者中使用疗效及完全性，结果发现，超滤治疗能够更为明显清除体内液体，改善生活质量，降低住院时间，减少再次住院次数，并不引起心功能、肾功能恶化及电解质紊乱。因此，血液超滤在利尿剂抵抗的失代偿性心力衰竭患者中疗效肯定及安全可靠，值得在临床心力衰竭患者中推广使用。