血小板高反应性、坚果消费状况与大动脉粥样硬化性脑梗死复发的相关性研究

姚丽，张晓冬，范松华，孙宏，展淑琴，张桂莲

25%～30%的卒中是复发性事件，复发事件导致患者住院时间延长，功能结局更差，死亡率增加[1-2]。大动脉粥样硬化性脑梗死是最常见的卒中类型，其发生率高、症状重、复发率高、预后较差[3]。缺血性卒中复发的传统危险因素如高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、饮酒、不规律服用抗栓药物等均已得到公认[2，4]。血小板高反应性与冠状动脉粥样硬化性心脏病的复发密切相关，其与缺血性卒中复发的相关性研究较少，至今尚缺乏定论[5-9]。另外，坚果的消费状况与人类健康的相关性近年来受到越来越多的关注，规律服用坚果可以改善血糖、血脂，降低心血管疾病的风险，降低全因死亡率和结肠癌的发病风险[10-12]。坚果消费与卒中风险的相关性研究国外报道不一致，国内尚无报道。基于此，本研究采用血栓弹力图（thromboelastography，TEG）检测血小板反应性，通过入院前连续3 d膳食回顾结合食物调查问卷法获得患者的坚果消费状况，探讨血小板高反应性、坚果消费状况与大动脉粥样硬化性脑梗死复发的关系。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 采用前瞻性队列研究，连续性纳入2016年10月-2018年10月于西安交通大学第二附属医院神经内科登记住院的脑梗死患者。纳入标准：①年龄＞18岁；②首次发生脑梗死，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》的诊断标准，并经头颅CT或MRI证实[13]；③发病＜7 d，TOAST分型为大动脉粥样硬化型；④既往无阿司匹林、氯吡格雷服用史；⑤服用阿司匹林联合氯吡格雷7 d后行TEG检测。排除标准：①既往有卒中史；②已知对阿司匹林、氯吡格雷药物过敏或药物禁忌；③正在使用其他抗血小板聚集药物或抗凝药物；④存在心房颤动、心脏瓣膜病、心功能不全；⑤近期有活动性出血、恶性肿瘤、血液病、严重肝肾疾病。本研究方案经西安交通大学第二附属医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 数据收集 收集入组患者的临床资料，包括性别、年龄、高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、吸烟、饮酒史、坚果消费、抗血小板药物服用情况；入院次日实验室检查结果，包括LDL-C、同型半胱氨酸、血尿酸等；服用阿司匹林联合氯吡格雷7 d后的TEG检测结果。

吸烟定义为：吸烟至少1年，每日吸烟1根以上，或戒烟＜1年。饮酒定义为：饮酒至少1年，每日饮酒100 mL以上，或戒酒＜1年。高尿酸血症定义为：血尿酸水平＞420 μmol/L。

1.2.2 坚果摄入的评价方法 坚果包括树坚果（如核桃、杏仁、开心果、腰果等）和植物种子（如花生、葵花子、西瓜子、南瓜子等）[14]。坚果摄入情况通过入院前连续3 d膳食回顾结合食物调查问卷法获得，包括正餐和零食的摄入情况[15-16]。结合《中国食物成分表》，如果患者在此3 d中任意1 d摄入了坚果或食物调查问卷每周规律食用坚果＞1次，即被定义为坚果消费者；坚果消费者人数占观察人群的百分比为坚果消费率；同时计算坚果消费者每人每天平均坚果摄入量。

1.2.3 血栓弹力图检测 入组患者服药7 d后采晨起静脉血5 mL，置于肝素化和枸橼酸抗凝管内，2 h内完成TEG检测。具体方法[8]：TEG凝血分析仪5000型（Haemoscope公司），试剂包括高岭土（含1%的kaolin液）、激活剂F（由蝮蛇血凝酶和血小板Ⅷa因子混合而成）、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）、花生四烯酸（arachidonic acid，AA），由Haemoscope公司提供。使用4个通道检测：①高岭土；②激活剂F；③激活剂F+ADP；④激活剂F+AA。

1.2.4 血小板高反应性判定 将AA抑制率＜50%定义为阿司匹林抵抗，ADP抑制率＜30%定义为氯吡格雷抵抗，二者统称为血小板高反应性[17]。

1.2.5 随访与分组 采用电话或门诊复诊随访6个月。随访期间观察患者缺血性卒中的复发，排除随访期间发生出血性卒中、心肌梗死或心绞痛的患者及其他原因导致的死亡患者。根据缺血性卒中是否复发将患者分为复发组和对照组。缺血性卒中的复发是指：①患者在原神经系统缺损症状和体征好转或消失的基础上，再次出现同侧或对侧新的神经系统缺损症状和体征；②CT或MRI检查发现新的梗死灶（同侧或对侧）[1]。调查患者抗血小板药物服用的情况，剔除各种原因导致的用药不规律、停药或换药的患者。

1.3 统计学方法 应用SPSS 22.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料采用表示，两组间比较采用t检验；不符合正态分布的以中位数（四分位数间距）表示，其中人群坚果摄入量中位数及第75百分位数均为0，故用P90表示，两组间比较采用秩和检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精准检验。多因素Logistic回归分析确定大动脉粥样硬化性脑梗死复发的独立危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共243例大动脉粥样硬化性脑梗死患者，随访6个月，随访期间共排除29例患者，其中包括失访12例，抗血小板聚集药物用药不规律、停药或换药11例，发生出血性卒中2例，心肌梗死或心绞痛3例，其他原因导致的死亡1例，最终纳入研究分析共214例患者。其中男性102例（47.7%），女性112例（52.3%），平均年龄63.25±10.17岁。缺血性卒中复发组36例（16.8%），对照组178例（83.2%）。

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2.2 脑梗死复发的单因素分析 复发组糖尿病患病率、入院时基线LDL-C水平高于对照组，且差异有统计学意义。复发组坚果消费率为11.1%，人群坚果摄入量（P90）为6.6 g/d，坚果消费者的坚果摄入量（P50）为9.0 g/d，均低于对照组，但两组差异均无统计学意义；复发组阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的检出率均较对照组高，但只有氯吡格雷抵抗差异有统计学意义，其他基线变量在两组均无统计学差异（表1）。

2.3 脑梗死复发的多因素Logistic回归分析将氯吡格雷抵抗、糖尿病、LDL-C纳入回归模型中，结果显示氯吡格雷抵抗（OR2.813，95%CI1.282～6.171，P=0.010）、糖尿病（OR3.485，95%CI1.571～7.729，P=0.002）、高LDL-C水平（OR1.710，95%CI1.078～2.710，P=0.023）为大动脉粥样硬化性脑梗死复发的独立危险因素。

表1 大动脉粥样硬化性脑梗死复发的单因素分析

3 讨论

影响缺血性卒中复发的因素众多，降低复发的主要措施包括控制血管危险因素，如高血压、糖尿病、血脂异常和戒烟等，及改变生活方式，如健康饮食和有氧运动[18]。本研究证实了糖尿病、高LDL-C水平是大动脉粥样硬化性脑梗死复发的独立危险因素，同既往研究结果一致[19]。

抗血小板聚集治疗在缺血性卒中一级、二级预防中具有非常重要的地位。在临床上，部分患者即使规律服用抗血小板药物，仍不能阻止缺血性卒中的复发，给卒中的防治带来巨大挑战[20]。血小板高反应性是指应用抗血小板药物后血小板抑制率低，血小板呈现出高的聚集活性状态，反映了抗血小板药物抑制作用的不足，包括阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗，这可能是导致临床不良结局的一个重要因素[17]。

一项纳入52项研究共8346例患者的荟萃分析显示，血小板高反应性的总体检出率为24%，其中阿司匹林抵抗检出率为23%，氯吡格雷抵抗检出率为27%，双联抗血小板高反应性检出率为7%，并且在血小板高反应性患者缺血性卒中和TIA的复发风险更高（RR1.81，95%CI1.30～2.52，P＜0.001）[21]。国内有关血小板高反应性与缺血性卒中复发的相关性研究较少，且缺乏定论。饶子龙等[7]的研究纳入374例急性缺血性脑血管病患者，血小板高反应性的检出率是23.3%，其中阿司匹林抵抗为4.8%，氯吡格雷抵抗为16.8%，未发现血小板高反应性能够独立预测缺血性脑血管病的复发。陈梦萦等[8]的研究发现阿司匹林抵抗检出率为27.6%，氯吡格雷抵抗检出率为41.4%，ADP的抑制率是缺血性卒中复发的独立危险因素，即氯吡格雷抵抗与缺血性卒中复发相关。葛中林等[9]的研究中血小板高反应性的检出率为26.9%，是非小卒中患者再发缺血事件的独立危险因素。本研究中大动脉粥样硬化性脑梗死的复发率为16.8%，阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的检出率分别为19.2%、35.5%，且两者在复发组中的检出率更高。多因素回归分析后发现，氯吡格雷抵抗为大动脉粥样硬化性脑梗死复发的独立危险因素。分析以上研究差异较大的主要原因可能是各研究入组患者的标准不同，此外与血小板反应性的检测方法不同有关，尚需要多中心、大样本、长期随访的研究进一步探索与证实。在临床工作中，对于卒中患者应考虑抗血小板聚集治疗方案个体化，以减少卒中复发，改善患者预后。

坚果富含不饱和脂肪酸、叶酸、维生素E、镁、钾、精氨酸、多酚和膳食纤维，是一种高营养密度食物[14]。回顾性及前瞻性研究均表明，规律食用坚果不会导致体重增加，反而可以减少慢性疾病的介质，如氧化应激、炎症、内脏肥胖、高血糖、胰岛素抵抗、内皮功能障碍和代谢综合征[22]。食用坚果可能通过改善血脂、减少炎症和延缓动脉粥样硬化过程来降低心血管疾病的风险，但其与卒中风险的相关性仍存在争议，多数研究认为坚果的摄入可能降低了卒中的发病率及死亡风险，也有队列研究未发现食用坚果与总体卒中及缺血性卒中风险相关[23-25]。《中国居民膳食指南（2016）》推荐适量摄入坚果，约10 g/d[26]。而我国居民坚果类食物摄入量为3.8 g/d，不足推荐量的一半，其中60岁及以上居民的坚果消费率仅为17.8%[16]。本研究中总体人群的坚果消费率为19.6%，复发组坚果消费率仅为11.1%，明显低于对照组21.3%，复发组人群坚果摄入量（P90）及坚果消费者的坚果摄入量（P50）均较对照组偏低，提示坚果消费对缺血性卒中可能具有保护性作用。但坚果消费状况在两组间的差异均无统计学意义，考虑与本研究尚具有一定的局限性有关。首先，本研究为单中心，样本量有限，未进一步纳入坚果摄入频率，未按坚果的种类进行分层研究；其次，本研究坚果消费状况通过入院前连续3 d膳食回顾结合食物调查问卷法获得，调查时间相对较短，研究结果会一定程度受到回忆偏倚、问卷理解程度的影响。

本研究结果显示氯吡格雷抵抗与大动脉粥样硬化性脑梗死复发有关，提示对于卒中患者应该考虑抗血小板治疗方案个体化。虽然有研究显示坚果消费可能对缺血性卒中有保护性作用，但在本研究中卒中复发患者中坚果消费低于无复发患者，未能证明坚果消费是卒中复发的独立影响因素，其对脑血管疾病的影响尚有待进一步研究。

【点睛】本研究发现氯吡格雷抵抗与大动脉粥样硬化性脑梗死复发有关；卒中复发患者中坚果消费低于无复发患者，但未能证明坚果消费是卒中复发的独立影响因素。