中药醋炙增效减毒机理的现代研究进展

刘静静，魏永利，辛义周，马传江

(山东中医药大学附属医院，山东省中药临方炮制研究所，山东 济南 250011)

醋炙法是一种重要的传统中药炮制方法，早在《雷公炮炙论》中就有记载。醋味酸、苦，性温，所含主要成分为醋酸(约占4%～6%)、维生素、乙醛、乙醇、多种氨基酸、还原糖、灰分等。炮制中所用的醋是指米醋或其他发酵醋，且以贮存年久的陈醋为佳。《本草纲目》云：“醋有数种，有米醋、麦醋、曲醋、糠醋、糟醋、饧醋、桃醋……唯米醋二三年者入药，余只可瞰，余止可啖，不可入药也”。醋炙法通过使醋渗入到药物组织中而起到引药入肝，增强活血止痛作用，增加药物的溶解度进而提高疗效，降低毒性，缓和药性，矫味矫臭，另外一些质地坚实的药材，在炮制时用醋作淬液，使药材变酥脆，达到易于调剂和服用的目的。

近年来，有研究者对中药醋炙增效减毒原理进行了大量的研究工作[1-2]，取得了一定成果，本文在查阅大量文献基础上，对醋炙增效、减毒原理的现代研究进展进行归纳总结，为醋炙中药的临床合理应用提供参考。

1 醋炙增效原理的研究

1.1 增加有效成分的溶解度 延胡索是常用理气止痛药，具有活血、理气、止痛的功效，延胡索的主要活性成分为生物碱，其中延胡索乙素有显著的镇痛和解痉作用，为主要有效成分[3-4]。醋炙后，延胡索中的生物碱与醋酸结合生成易溶于水的醋酸盐，煎煮时易于溶出使生物碱含量增加[5-6]，从而增强活血止痛的作用。

现代研究表明，延胡索生品中延胡索乙素的含量为282.52 μg·g-1，而醋炙品中延胡索乙素的含量增加至366.84 μg·g-1[7]，李兴华等[8]对延胡索醋炙前后饮片和煎剂中延胡索乙素的含量进行测定，发现延胡索醋炙后，饮片中延胡索乙素含量降低3.70%，但在煎剂中延胡索乙素的含量提高18.18%。药理实验研究表明，醋炙延胡索的镇痛率最高，小鼠出现扭体次数最少、镇痛效果最佳[9]。王萍等[10]采用高效液相测定灌胃延胡索提取物后的大鼠血浆中的药物浓度，结果显示，醋炙能加快延胡索乙素和去氢紫堇碱在体内的吸收，同时延缓二者的消除，其中对延胡索乙素的作用更明显。醋炙延胡索药理作用的增强与煎剂中胡索乙素含量的增加相吻合，这充分说明了延胡索醋炙的意义。

1.2 增加有效成分的含量或溶出量 香附是常用的理气开郁药，具有行气解郁、调经镇痛、理气调中的功效，被誉为妇科之要药，有“气病之总司，女科之主帅”的美称，是中医临床常用理气类中药。临床常用醋炙品，通过醋炙可增加有效成分的溶出[11-12]，从而提高疗效。

研究者发现，香附醋炙品中总黄酮含量明显高于生品[13]，不同片型规格对醋制香附中总黄酮含量有一定影响[14]。李英霞等[15]采用高效液相色谱法，对不同产地香附及醋炙香附中黄酮类成分木犀草素的含量进行测定，结果显示香附醋制后木犀草素含量有不同程度的升高。研究者发现，生香附中总皂苷含量为2.340%，经醋炙、酒炙后总皂苷含量明显升高，醋炙后总皂苷含量为3.000%，提高28.21%[16]。

药效学实验表明，生香附、醋香附均具有解痉、镇痛作用，可降低大鼠子宫张力，缓解子宫痉挛，提高小鼠痛阈，醋制香附的作用明显强于生香附[17]，且醋制对镇痛作用的比较研究显示，醋炙香附镇痛作用最佳[18]。盛菲亚等[19]探究香附醋炙前后对肝气郁滞大鼠模型的影响，结果显示醋香附组各指标优于生香附组，符合“醋炙增效”理论。季宁平[20]用醋酸致疼痛小鼠模型、缩宫素致痛经小鼠模型、肝郁型血瘀大鼠模型及肝郁型胃肠功能紊乱大鼠模型筛选醋香附疏肝解郁的有效部位，最终确定乙酸乙酯部位和石油醚部位为疏肝的有效部位。李淑雯等[21]研究结果显示，香附生品及醋制品含药血清均可增加肝细胞膜通透性，且醋制品作用更加明显，表明“醋制入肝”的作用机制可能与影响肝细胞膜通透性有关。

1.3 引药入肝 《本草蒙筌》记载“用醋注肝，且资止痛” ，说的就是活血化瘀，疏肝理气，行气止痛类的药物经醋制后，不但引入肝经，而且能增强疗效。如延胡索、三棱、莪术、乳香、没药、五灵脂等。

现代研究发现，莪术醋炙后，倍半萜及姜黄素类成分含量降低[22-23]，抗炎、镇痛作用增强[22,24]，醋炙莪术能够延长小鼠凝血时间和改善大鼠血液流变学，提示醋炙蓬莪术具有活血化瘀作用，其中挥发油及油水混合物的活血化瘀作用效果更好，提示醋炙蓬莪术活血化瘀作用的物质基础是挥发油及油水混合物[25]。苏桃[26]研究发现醋制后五味子中木脂素总含量增高，且醋制前后五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素之间的比例发生了改变；生、醋五味子对小鼠急性肝损伤均有保护作用，醋炙品的保护作用更明显；采用UPLC-TOF-MS分析技术和模式识别技术为核心的代谢组学方法阐明了生、醋五味子给药后，大鼠血浆中内源性代谢产物的变化，结果显示醋五味子效果优于生五味子，与传统“醋制入肝”理论相呼应，科学地解释五味子醋制后保肝作用机理，更好地指导临床安全、有效、合理用药。

2 醋炙减毒原理研究

峻下逐水药如甘遂、大戟、芫花、商陆、狼毒等均有毒性，作用峻猛。醋炙后可降低毒性，缓和药性，对其减毒机制的现代研究总结如下。

2.1 破坏毒性成分

2.1.1 甘遂 甘遂始载于《神农本草经》，其性寒，味苦，有毒，素有峻下逐水圣药的美称。研究表明，甘遂有强烈的皮肤刺激性和严重的肝脏、胃肠道毒性以及促炎、诱发肿瘤等毒性[27]。其毒性成分以二萜、三萜类为主，主要集中在醋酸乙酯和石油醚部位[28-29]。中医采用醋制降低其毒性。有研究发现醋炙使甘遂化学成分发生了明显的质变和量变，推测其可能为醋炙减毒的机理[30]。

张珊珊等[31]采用测定小鼠半数致死量的方法对甘遂生品及其各炮制品急性毒性进行研究，结果发现甘遂经醋炙后毒性显著降低。曹雨诞等[32]以模式生物斑马鱼为实验对象，评价甘遂不同炮制品及提取方法的急性毒性，结果显示甘遂生品的醇提液急性毒性最强、甘遂醋炙品的水提液急性毒性最低。曹艳等[33]发现醋炙甘遂提取物对小鼠的肾脏毒性明显降低。以上研究表明醋炙甘遂确能降低毒性。

刘艳菊等[34]比较甘遂不同极性部位在炮制前后整体化学成分的变化，结果发现甘遂经醋炮制后，原有成分含量发生变化。以氯仿和乙酸乙酯部位含量变化尤为明显。王文晓等[35]采用免疫组化，透射电镜观察方法对甘遂醋酸乙酯部位对小鼠胃肠黏膜通透性进行研究，发现醋炙能明显降低甘遂对小鼠胃肠黏膜上皮细胞的刺激，减弱对胃肠黏膜通透性的影响，从而降低甘遂的刺激性。高兰等[36]发现醋炙能明显降低甘遂乙酸乙酯部位对小鼠胃肠道的氧化损伤。王文晓等[37]对甘遂醋炙后化学成分进行测定，发现醋炙后戟二烯醇、kansenone、11-oxo-kansenonol含有量均降低，对大鼠小肠隐窝上皮细胞 IEC-6 细胞毒性减低，且二者之间具有一定的相关性，为进一步阐明甘遂醋炙减毒的物质基础提供依据。颜晓静等[38]发现在9.5～4 750 mg·L-1浓度范围内，甘遂清炒品、醋润品和醋炙品均能降低甘遂的致炎毒性，且降低毒性作用呈现一定的量效关系，并提示在甘遂醋炙过程中加热和醋润两个炮制程序能够起到降低甘遂致炎毒性的协同作用，从而为探讨甘遂醋炙减毒机制提供了一定的依据。

2.1.2 商陆 商陆始载于《神农本草经》，具有逐水消肿、通利二便的功效，用于治疗水肿胀满、二便不通，但其药性峻猛、毒副作用较大，故须经严格炮制后方可入药。商陆的炮制工艺以醋炙为主。

陈琳等[39]采用大鼠和小鼠胃肠道试验及家兔眼结膜刺激性试验，观察商陆醋炙前后对动物黏膜的刺激性变化，结果表明经醋制后，商陆对动物黏膜的刺激性显著减弱，说明醋炙起到了减毒的作用。张程超[40]的研究表明，商陆的毒性成分主要为正丁醇部位的EsB和EsC，醋制后EsB和EsC含量显著下降，EsC的含量从0.12%下降为0.05%，EsB的含量从0.19%下降为0.10%，下降比例分别为58.3%和47.4%。表明商陆醋制确实可以使得毒性成分破坏、商陆毒性下降。2.2 降低毒性成分含量 《神农本草经》中将芫花列为“下品”，《本草纲目》[41]中有芫花有“大毒，多服令人泻”、“催生去胎”及“留数年陈久者良”和用醋煮炮制后的芫花“则毒灭也”等记载，说明古人对芫花的毒性以及醋炙减毒已有初步的认识。

原思通等[42-43]早年对醋炙芫花做了大量的研究工作，其研究结果表明芫花经醋炙后芫花素含量基本不变，挥发油含量降低，醋炙芫花毒性降低。李林等[44]采用HPLC-MS法测定醋炙芫花中5种毒效化学成分，结果显示3种黄酮类效成分木犀草素、羟基芫花素以及芫花素炮制后含量升高，二萜原酸酯甲代表成分芫花酯甲炮制后含量降低，黄酮类成分芹菜素含量降低。周琴蓉等[45]发现与生品比较，醋芫花二氯甲烷部位相应剂量组能提高NRK和BRL的细胞活性，降低NRK 细胞中 BUN 和LDH 的含量，降低BRL细胞中ALT、AST、ALP和LDH的含量，提高NRK和BRL细胞中GSH的含量。说明醋炙可降低芫花二氯甲烷部位对大鼠肝肾细胞的毒性，提高大鼠肝肾细胞功能与抗氧化能力。该研究者还发现醋炙可降低芫花二氯甲烷部位致大鼠小肠隐窝上皮IEC-6细胞的毒性[46]，但其机制尚不明确。

3 小结

诸多学者对醋炙增效减毒机理进行了大量的研究工作，但大多研究集中在醋炙前后化学成分的变化、药效的增强及毒性的降低，而对于引起这些变化的深层机制研究较少。故有必要充分利用现代科学手段，如代谢组学、分子机制等对醋炙增效减毒机理进行深入探讨。

中医临床常用的300种饮片中，醋炙品约70余种。目前在中药醋炙机理方面的研究主要着眼于被炮制中药本身，从辅料醋中成分角度出发加以研究的较少，而炮制所用醋是含有多种成分的复杂体，且有一定的药理作用。醋炙的过程，是复杂的物理和化学变化的综合。因此，对醋炙增效减毒机理的研究有必要将醋的成分与药理作用考虑进去，以更加全面的解析醋炙机理,为临床合理用药提供依据。