注射用胸腺法新的超说明书使用分析

蔡青青，沈 赟，吴 薇

复旦大学附属中山医院 药剂科，上海 200032

胸腺法新 （Thymalfasin），又称胸腺肽alpha 1（Thymosinα1），是人体内天然存在的由28个氨基酸组成的多肽[1]，其主要功能是增强免疫系统反应性，提高机体免疫应答。我国胸腺法新说明书上规定，该药品的适应症主要为慢性乙型肝炎和作为免疫损害者的疫苗增强剂。但是，目前胸腺法新在临床上已广泛用于病毒、真菌和细菌感染，也用于肿瘤以及作为免疫系统增强剂[2]。近年来我院注射用胸腺法新的使用量显著增加，其应用不局限于乙型肝炎及疫苗增强剂。基于此，开展对该药的应用调研，对胸腺法新的超说明书应用进行点评。

1 资料与方法

通过我院医院信息系统（HIS），收集2017年7月至2018年6月间门诊患者的注射用胸腺法新处方，采用等距抽样的方法获取处方600张。以注射用胸腺法新 （意大利赛生制药有限公司）2012年核准的药品说明书、医药期刊文献为参考标准，对注射用胸腺法新应用的临床诊断、用法用量等进行统计，分析胸腺法新临床应用的合理性。

2 结 果

2.1 临床适应症分析

在注射用胸腺法新的600张处方中，按照临床诊断病种分类为70种，其中，只有8张处方诊断为慢性乙型肝炎，符合胸腺法新的适应症。肺、结直肠、肝、胃的恶性肿瘤等属于超适应症用药，共428张，占处方量的71.3%；肺部、尿路、上呼吸道、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等感染性疾病同属于超适应症用药，共71张，占处方量的11.8%；免疫功能低下使用胸腺法新属超说明书用药，共57张，占处方量的9.5%；其他如慢性肾功能不全、肝硬化、哮喘、湿疹、贫血等均属于超适应症用药，共36张，占处方量的6.0%。

2.2 用法用量

注射用药品给药途径采用医院HIS系统集中控制，因此胸腺法新超用法用量的点评主要以超给药频次为主。根据该药说明书要求，给药剂量为每次1.6 mg，每周2次，两次相隔3~4天。在600张处方中，胸腺法新1.6 mg qd和1.6 mg qod属于超剂量用药，分别为37张、36张，各占处方量的6.2%和6.1%；1.6 mg qw、1.6mg st和 1.6 mg bid等均不符合说明书规定的用法用量，共40张，占处方量的6.7%。

3 分析与讨论

3.1 胸腺法新超适应症用药

胸腺法新是一种肽类生物反应调节剂，它具有双重作用机制：免疫调节和直接作用效应。一方面，胸腺法新可通过促进T细胞分化、增值，提高自然杀伤细胞活性及细胞毒性T细胞（CD8）水平，同时促进树突状细胞成熟分化并增强其功能，以及增加辅助性T细胞-1细胞因子，如白细胞介素-2和干扰素α的产生[2]。另一方面，胸腺法新可增强主要组织相容性复合体（MHC），如MHC ClassⅠ和MHC ClassⅡ及β-2微球蛋白的表达，这对于抗原呈递和病毒感染细胞的免疫系统的识别具有重要作用[3]。此外，胸腺法新被证明可直接抑制肿瘤细胞的体外增长[4]。本点评显示，仅有8张处方临床诊断为慢性乙型肝炎，其余均为胸腺法新超适应症用药。

近年来，胸腺法新被广泛用于各种癌症的辅助治疗。有研究表明，胸腺法新联合低剂量干扰素或白细胞介素IL2对自然杀伤细胞活性的恢复具有协同作用[5]。此外，研究发现，在化疗的基础上联合应用胸腺法新可提高患者的免疫功能且能增加化疗的效果，同时可显著降低化疗引起的毒性反应，改善患者的生活质量[6]。尽管大多数国家胸腺法新药品说明书中的适应症为慢性乙型肝炎和作为疫苗免疫应答增强剂，但菲律宾于2001年7月增加了胸腺法新的适应症，还用于辅助癌症化疗[7]。我国《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》中指出，免疫调节剂如胸腺法新可用于肝癌的免疫治疗[8]。中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南（2018版）》，把胸腺法新作为肝癌术后免疫治疗2B类推荐[9]。本次点评中，胸腺法新除了应用于肝癌外，还应用于肺、结直肠、胃的恶性肿瘤的辅助治疗。目前，胸腺法新辅助治疗非小细胞肺癌[4]、转移性黑色素瘤[10]、非霍奇金淋巴瘤[11]等，均有相关文献报道。联合应用胸腺法新可提高患者免疫功能，使患者获益。

胸腺法新用于感染的辅助治疗。在临床实践中胸腺法新也广泛用于感染性疾病，包括慢性丙型肝炎、重度脓毒症、侵袭性曲霉菌病、COPD、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和肺部感染等[2]。一项胸腺法新用于重度脓毒症的多中心、单盲的随机对照研究表明[12]，与对照组相比，胸腺法新组在28 d内全因死亡率相对更低，分别为35.0%与26.6%（P＜0.05）。胸腺法新组的相对死亡风险与对照组相比为0.74（95%CI 0.54至 1.02）。Jia Z等[13]的研究表明，COPD急性发作患者在常规治疗的基础上联合应用胸腺法新可显著改善其免疫功能，抑制炎症反应，获得良好疗效。胸腺法新可降低血清细胞因子水平（尤其是白三烯B4），通过下调细胞因子水平，抑制炎症反应可预防COPD的复发[14]。

胸腺法新用于免疫功能低下患者。胸腺法新药品说明书规定，可作为疫苗免疫应答增强剂。本次点评中尚未发现胸腺法新用于增强患者对疫苗免疫应答的处方；主要集中用于免疫功能低下的中老年患者的免疫增强。中老年患者由于胸腺相关细胞功能下降、炎症介质失调等因素，导致免疫力随着年龄的增长而逐渐下降。但是，衰老导致的免疫功能下降并不是导致老年人免疫缺陷的唯一原因，各种次要的因素包括营养不良、并发症、药物治疗、活动减少等，这些可导致常见的免疫功能障碍[15]。

3.2 胸腺法新超用法用量分析

胸腺法新药品说明书中规定，胸腺法新每周2次给药，两次相隔3～4天。本次调研发现，临床实际应用中注射用胸腺法新单次给药剂量均为1.6 mg，给药频次有每日一次、每日2次及隔日给药等超剂量用药现象，且主要集中于恶性肿瘤患者。胸腺法新一般安全性良好，一项胸腺法新联合肝动脉化疗栓塞（TACE）、治疗肝癌的临床随机对照研究显示，TACE联合胸腺法新组 （胸腺法新1.6 mg，每周5次）与对照组相比，在不良事件的发生频率和危重及致命不良事件的频率方面，胸腺法新的安全性和耐受性与单独的TACE相当[16]。尽管胸腺法新具有较好的安全性与耐受性，其超剂量使用仍要考量患者的临床获益效果，且超剂量使用的安全性，仍需更大规模的临床试验加以佐证。

4 小 结

本次处方点评发现，注射用胸腺法新存在超说明书用药的现象，仅少数用于治疗慢性乙型肝炎，符合说明书适应症范围；大多作为免疫增强剂广泛用于多种恶性肿瘤术后的辅助治疗；其次用于肺部感染、尿路感染、COPD等感染性疾病的辅助治疗。

由于药品说明书修订的复杂性及医学技术的不断发展，药品说明书往往滞后于临床实践，而超说明书用药在一定程度上满足了临床需求。超说明书用药本质上是“老药新用”，有些是泛适应症用药或适应症延伸用药，有其关联性和合理性。胸腺法新具有免疫调节作用，其作为肿瘤、感染的辅助用药有一定的文献依据，其作为肝癌的免疫治疗也有“指南”推荐。此外，该药具有较好的安全性和耐受性，在超说明书用药中，未见相关不良事件的报道。但是胸腺法新用于各种恶性肿瘤及感染疾病辅助治疗的有效性仍需大规模的临床研究加以验证。如疗效确切，可向医院药学委员会报备批准；经长期考证，被国家确认、批准后可添加、更新于药品说明书。

超说明书用药不受法律保护，易引起医疗纷争，临床应尽量按照药品说明书规定的适应症及用法用量规范用药。对于确实需要超说明书用药的，应取得患者知情同意，并在病历中说明原因和理由。