重症肌无力危象的防治研究进展

黄玲综述 尹世敏，王磊审校

重症肌无力危象(myasthenic crisis，MC)是重症肌无力患者在病程中突然出现的病情加重、严重威胁患者生命的并发症，主要表现为呼吸肌严重受累，出现呼吸衰竭，需无创或气管插管呼吸机辅助通气的一种急症，是重症肌无力(myasthenia gravis，MG)死亡的主要因素。文献报道20%的MC发生在MG确诊后的第1年，而15%～20%MG患者一生中至少会发生1次MC，而之后存活的患者中约1/3可发生多次危象[1-2]。既往的研究显示，MC的病死率在1955年前高达80%，而随着对疾病的认识程度增加和综合救治水平的提高，目前MC的病死率为3%～8%[3]。现将近年的重症肌无力危象预防与治疗进展作一综述。

1 重症肌无力危象前状态识别与预防

以往国内外专家学者致力于研究如何减少MC的诱发因素，而忽略了MG患者发生MC前的表现。直到2016年美国MG基金会在国际MG治疗共识指南中，将根据主治医生判断，MG症状正快速恶化可能在短期(数日至数周)发生危象的状态，称之为重症肌无力危象前状态(myasthenic pre-crisis state)[4]。这一概念将临床上已经出现吞咽困难、口腔分泌物多、呛咳、呼吸困难，而尚不需要机械辅助通气的MG患者做了一个准确的定义。

1.1 重症肌无力危象前状态的识别 出现重症肌无力危象前状态的患者中，72.44%会最终发展为肌无力危象，需要进行机械辅助通气治疗[5]。因此，早期识别、采取有效的治疗措施是阻止重症肌无力危象前状态的患者进展为MC的关键。文献报道重症肌无力危象前状态最常见的表现为呼吸困难、血二氧化碳分压升高、球部肌肉无力、咯痰费力、感染、口腔分泌物增加，其中呼吸困难合并球部肌肉无力、二氧化碳分压升高往往提示即将发生MC。球部肌肉无力导致进食时呛咳、误吸、肺部感染，甚至窒息，所引发的肌无力危象最为常见，占75.21%[5]。而相对于呼吸困难，球部肌肉无力的患者更应该引起广大医务工作者的重视，因为这部分患者完全可以采取有效的预防措施避免危象发生。徐瑶等[6]第一次将洼田饮水实验引入到肌无力评分中，将许氏绝对与相对评分法进行改良，以此更准确地评估MG患者的吞咽功能，及早进行留置胃管，既保证了患者的能量摄入，又减少误吸及窒息引发的MC。另外，及时识别即将发生的呼吸麻痹也是避免MC发生的关键。对于尚未出现明显呼吸困难的患者，及早行肺功能检查及血气分析检测，对于评价呼吸肌受累程度和预测MC发生风险具有重要作用。无创双水平正压通气 (bilevel positive airway pressure，BiPAP)治疗可以快速纠正危象前状态患者的缺氧及高碳酸血症[7]，能够有效帮助克服气道阻力、减少患者呼吸肌做功，防止下呼吸道和肺泡塌陷，快速排出肺泡中的CO2，降低肺部感染的发生率[1-2]，可避免部分患者行气管插管。对于已经出现呼吸困难、血气分析提示PaO2<60 mmHg，PaCO2<50 mmHg的患者及早给予BiPAP辅助治疗可能逆转MC的发生。因此，及早识别潜在的MC患者、给予留置胃管、呼吸支持是减少MC发生的重要手段。

1.2 重症肌无力危象前状态的影响因素及预防 大多数进展至危象的MG患者，都有诱发因素可寻。感染是最主要的因素之一，其次为胸腺切除术后、激素相关、情绪压力、治疗方案的变化、药物诱发等[2]。

国外文献报道，感染诱发的MC高达40%，而国内的研究显示，该比例达到81.52%[1,5]。介于MG患者咯痰无力极易并发肺部感染，而发热又进一步使呼吸频率加快，增加呼吸肌做功，加重呼吸肌无力的疾病特点，建议在出现上呼吸道感染症状的患者应及时使用抗生素，并且需要足量、足疗程以避免MC发生。近年，对于胸腺切除术后肌无力危象的研究是一个热点。文献报道，11.5%～18.2%的MC出现在胸腺切除手术之后[8]，约70%的MG死亡病例系术后出现肌无力危象所致。合并胸腺瘤且伴有延髓症状、病程越长、Osserman分型越晚、肺功能差的患者，术后更易出现MC；术前有危象病史、激素使用史、高AchR-Ab滴度、抗胆碱酯酶药用量大于750 mg/d的患者，术后也可能出现MC；而术前或术后经验性用药预防肺部感染可能降低术后危象的发生率。因此伴发胸腺异常的患者术前MG症状的控制、术前围手术期的准备、手术时机的选择、麻醉方式及术后监护，对于降低患者MC的发生尤为重要[9-10]。糖皮质激素是治疗MG的首选[4]。但是，大剂量糖皮质激素冲击治疗亦是诱发MC的重要因素，在冲击治疗过程中，69.49%的患者会出现短暂性的肌无力加重，30%～50%的患者会出现MC[2,11]。因此，指南对于中重度全身型的MG患者建议避免激素冲击治疗。国外文献报道，MG患者的焦虑抑郁发生率分别为43.75%和27.50%[12]，尤其在肌无力危象前状态，患者失眠、恐惧焦虑情绪、精神压力过大可能加速MC的出现。失眠所致的疲劳及诱发的免疫调剂失衡，加重了肌无力症状，而焦虑抑郁情绪严重影响MC患者的生存质量和病程。但是目前国内外对于伴发焦虑抑郁MG的药物治疗研究较少，MG患者抗焦虑抑郁药物的选择目前无指导性的推荐。如何改善MC患者的情绪问题，提高患者生存质量值得进一步研究。

2 重症肌无力危象的治疗

MC病情重、变化快，一旦发生需立即行紧急机械呼吸支持、预防及控制感染、防治各种并发症，同时给予免疫抑制治疗，使患者尽快脱离危象。

2.1 呼吸支持 当患者出现MC，保证呼吸道通畅、及时给予合理的机械通气是治疗MC的第一步。相对于经鼻气管插管呼吸机辅助呼吸，无创双水平正压通气辅助呼吸具有无创、耐受性良好，减少肺部感染并发症、缩短住院时间的特点，但是对于口腔分泌物过多、吞咽困难、二氧化碳潴留明显的患者，该法不适用。当MG患者的肺活量<10～20 ml/kg或负吸气压力(negative inspiratory force)<-30～-20 cmH2O就需要机械通气支持[2]。建议初始辅助控制通气为低潮气量(6～8 ml/kg)，呼吸频率12～16次/min，呼气末正压(PEEP)5 cmH2O，可避免肺损伤，以调整FiO2达到SaO2> 92%或PaO2> 70 mmHg，之后根据动脉血气分析进行调整，支持压5～15 cmH2O防止肺不张和减少呼吸肌做功。既往认为，球部肌肉和呼吸肌肌力的改善，PEEP≤5 cmH2O，血流动力学稳定，意识状态良好能够自主咳嗽的患者，可换为压力支持通气，如果能耐受，逐渐给予脱机、拔管。如果患者主诉憋气、胸闷等，即使符合拔管的标准且血气分析正常，也不应进行拔管。一般认为MC插管的持续时间通常少于2周，所以不需要气管切开。拔管后使用无创通气同样可以预防MC的再插管，有效率达到70%[1]。虽然气管插管呼吸机辅助呼吸可明显改善通气功能，但并发症较多，有报道显示插管后肺部感染率高、呼吸机相关性肺炎发生率高，而这些感染病原体多为多重耐药菌，治疗极为困难，且长期使用呼吸机的患者可导致呼吸机依赖使得更加难以拔管。因此，在治疗的过程中需积极预防气管插管相关并发症，尤其是呼吸机相关性肺炎的防治，尽量减少持续插管时间。另外，对于进行气管插管的患者应停止使用胆碱酯酶抑制剂，因胆碱酯酶抑制剂药物过量时，会出现呼吸肌无力加重，易导致胆碱能危象，同时增加气道分泌物，不利于呼吸道的管理。建议待临床症状改善后再给予此类药物。

2.2 免疫抑制治疗 给予有效的呼吸支持、改善通气后，使用快速、有效的短期免疫抑制可明显缩短持续危象时间。对于急性进展迅速恶化为MC的MG患者可应用静脉注射丙种免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)和血浆置换(plasma exchange，PE)进行短期免疫治疗[4]。 PE通过血浆非选择性分离，使外周循环中AChR-Ab浓度迅速降低，可于数天内改善大部分 MG患者的症状，其短期治疗效果肯定。一般一次PE置换液用量为1～2倍血浆容量，隔天1次，共交换5～6次，在治疗的几天内起效，可持续4周，最长持续3个月。IVIG通过使用外源性免疫球蛋白竞争自身抗体与靶向位点结合，中和致病性抗体并减少自身抗体生成，抑制补体的活化，干扰膜攻击复合物形成，减轻细胞毒性T细胞对AChR的毒性作用达到缓解症状的效果。通常0.4 g·kg-1·d-1连用3～5 d，能改善50%～100%的肌无力症状，多于4～5 d内起效，持续时间数周至数月，适合用于MG急性加重和短期治疗[13]。 IVIG和PE起效相对较快，成为短期治疗的首选。关于IVIG和PE治疗MC哪个效果更好，一直存在争议。Dhawan等[14]对84例重症MG患者IVIG和PE治后进行评估，结果显示治疗14 d后2组患者的MGA评分均明显改善，但是2组间的治疗效果差异无统计学意义。刘敏等[15]的研究显示，PE和IVIG治疗MC较综合治疗(呼吸机辅助呼吸、合理应用胆碱酯酶抑制和糖皮质激素、环磷酰胺、预防并发症等)明显缩短MC患者的气管插管平均时间，其中PE较IVIG缩短插管时间更明显，且具有统计学意义。因此建议，如果没有PE禁忌证，推荐首选PE治疗。但是PE操作复杂、治疗过程中易出现低血压、柠檬酸盐所致低钙性感觉异常、静脉穿刺相关的感染和血栓、血中凝因子减少导致的出血倾向等，另外儿童、并发心力衰竭、败血症、低血压和妊娠期的患者不推荐使用PE。IVIG的疗效与血PE相当，但是与PE相比，IVIG无创、不良反应更小、耐受性更好、治疗方法更简便安全，甚至对于妊娠期女性也推荐使用IVIG[16]。流感样症状是IVIG常见的不良反应，其罕见的不良反应无菌性脑膜炎发生率约为0.067%[17]，另外对于老年患者需要警惕动静脉血栓形成[18]。因此，MC患者选择PE还是IVIG治疗，临床主要依据患者自身耐受程度、操作容易程度和费用等因素进行选择。

糖皮质激素是治疗MG最常用、最有效的免疫抑制药物。通过抑制B细胞产生AChR-Ab，促进突触前膜释放乙酰胆碱，提高神经—肌肉接头处传递兴奋性，促使终板再生，增加突触后膜AChR数目，从而减轻肌无力症状。尤其对于病情迅速恶化的MG治疗效果好。与长期小剂量糖皮质激素维持相比，大剂量短程冲击疗法起效快，短期内可达到满意疗效，且糖皮质激素使用的相关不良反应较少。因其可阻滞突触前膜ACh释放，导致部分患者的症状在用药后1周左右加重，对于未发生肌无力危象的患者，该法可能诱发肌无力危象。但是，对于已经发生危象、能耐受不良反应的患者，糖皮质激素可作为首选。文献报道，糖皮质激素治疗7 d肌无力评分开始下降，治疗14 d时显著下降，治疗28 d时总有效率可达到98.31%[11]。近年，关于环磷酰胺(CTX)联合糖皮质激素治疗MC的研究比较多，尤其是合并有胸腺瘤的MG患者，可明显缩小胸腺瘤，同时改善肌无力症状，CTX累积剂量6 g、10 g和20.4 g时有效率分别为70%、78%和94%，随剂量增加疗效越明显，不良反应轻微且可耐受[19-20]。国内文献报道[21]，中剂量环磷酰胺(0.4 g/d)静脉注射联合甲泼尼龙治疗MC，69.2%患者3 d后拔管，明显缩短呼吸机使用时间。CTX联合甲泼尼龙对于胸腺切除术的重症MG患者可预防术后危象发生、减少二次插管率、降低平均住院日等。CTX属于细胞周期性非特异性细胞毒物，对细胞S期及G2末期最敏感，其进入人体后被肝脏或肿瘤内存在的过量磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥，与DNA发生交叉联合，抑制DNA合成，同时干扰RNA的功能，抑制免疫细胞的增殖和分化，从而起到杀伤肿瘤或抑制免疫的作用，具有总剂量越大、疗程越长、疗效越佳的特点。但是，作为细胞毒性药物，CTX对增生代谢较快的组织影响较大，其最常见的不良反应为皮肤、消化道、血液系统、泌尿系统等。短期大剂量使用可导致严重骨髓抑制。

对于PE、IVIG或者糖皮质激素短期冲击治疗无效的患者，利妥昔单抗(RTX)可能带来新的希望。RTX 是一种抗 CD20 抗原的蛋白质分子，通过激活补体，抑制效应T细胞，减少B淋巴细胞的数量，从而减少血清中AchR抗体的滴度，最终减少运动终板突触后膜上AchR的损害，达到治疗MG的目的。其对于激素依赖型及免疫抑制剂不能耐受的全身型MG患者、MuSK抗体和AChR抗体阳性的患者均有效果[22]。治疗有效率达83.9%，其中MUSK抗体阳性的患者有效率88.8%[23]。文献报道，在使用RTX 375 mg/m2静脉注射4周后，症状可明显缓解，在治疗48 h内即拔管。RTX治疗MG平均起效时间1个月，可明显减少合用免疫抑制剂的剂量，疗效持续6个月以上[24-25]。虽然有文献报道，以CD19+B淋巴细胞在B细胞中所占比例大于1%为再次输注RTX的指征。但是，目前对于RTX疗效及使用剂量、使用间隔时间、长期安全数据仍存在争议，尤其在血液系统、心血管系统及联合其他免疫抑制剂导致的进行性多灶性脑白质脑病等方面的潜在风险不容忽视[26]。对于难治的、经过上述保守治疗仍拔管困难MC患者，国内外均有在危象中进行胸腺切除、术后症状缓解的病例报道。一般认为胸腺切除术需在患者病情稳定后进行，因此有学者对于出现危象患者手术时机的选择也提出了疑问。但因为病例数少，目前对此尚无结论，尚需进一步研究[27]。无论是PE、IVIG或者糖皮质激素短期冲击均属于短期免疫治疗，在帮助患者恢复肌力、改善症状的同时，需要使用长效免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环孢素、麦考酚酯、他克莫司等，以期望MG症状能够长期缓解，并预防复发。

2.3 中医药治疗 MC以西医救治为主，结合中医治疗可减少危象期的并发症，巩固波动期及稳定期的疗效，提高临床治愈率，尤其在激素冲击加重期，脾胃虚损更加明显，可通过使用中药制剂补中益气、升阳举陷快速纠正并缩短这一病理过程，缩短患者加重持续时间，避免了留置胃管、呼吸机辅助呼吸等严重过程[28]。但是，目前尚没有一个统一的辨证分型标准对MG的临床治疗加以规范，选方用药各不相同，临床上多重用黄芪，同时配合针灸等治疗MG取得了一定的效果[29-30]。而随着中药学的发展，精准分子学为中药治疗MG带来新的思路。方学君等[31]使用强肌健力方治疗MG大鼠，结果显示大鼠脾脏RORγt、IL-17A、Foxp3、TGF-β蛋白表达，大鼠体质量及肌力明显改善，且改善程度与中药给药剂量呈正相关，推测强肌腱力方对MG大鼠的治疗作用可能是通过影响Th17、Treg细胞的分化及相关细胞因子的表达，调节二者平衡，从而对MG大鼠产生治疗作用。而王艳君等[32]发现青蒿素不同剂量组治疗实验性自身免疫性重症肌无力大鼠的临床评分及肌力评分、大鼠血清中抗R97-116IgG/ IgG1/ IgG2b抗体的水平明显低于对照组，与其临床表现一致，推测青蒿素通过直接或间接降低血清抗R97-116 抗体水平 、抑制淋巴结单个核细胞分泌IFN-γ和IL-17促炎性因子从而改善重症肌无力大鼠临床症状。虽然以上研究对于改善重症肌无力症状的具体作用通路尚不清楚，但是多靶点分子免疫治疗MG或许是中药治疗MC的新方向。

3 小结与展望

综上所述，MC是一个综合治疗的过程。早期识别危象前状态、积极预防诱发危象的因素。及时评估呼吸、吞咽功能，早期留置胃管、使用无创呼吸机是减少危象的关键。而对于出现危象的患者，有效的呼吸支持、积极预防并发症、合理选择快速起效的免疫治疗，不仅能挽救患者的生命、改善肌无力症状，还能为后续治疗赢得时间。而选择正确的长效免疫抑制剂可使肌无力症状长期缓解，并预防其复发。