FT3、FT4 升高伴TSH 正常的垂体促甲状腺激素分泌瘤1 例并文献复习

潘菲 周伟斌

垂体促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）分泌瘤引起的甲状腺功能亢进（垂体性甲亢）占垂体瘤的0.2%～2.8%，在临床罕见[1]。垂体TSH 分泌瘤常表现为甲亢同时伴TSH 不被抑制，而浙江大学医学院附属第一医院收治了1 例TSH在正常值参考范围的垂体TSH 分泌瘤患者，现报道如下。患者 女，30 岁。因“心悸2 年”于2016 年4 月入院。2 年前患者无明显诱因下出现心悸、怕热、亢奋，未重视诊治。2015 年3月患者因流产至当地医院检查甲状腺功能：游离三碘甲腺原胺酸（FT3）9.60pmol/L（参考值3.08～6.78pmol/L），游离甲状腺素（FT4）37.70pmol/L（参考值12.0～21.9pmol/L），TSH 3.15mIU/L（参考值0.27～4.20mIU/L）；甲状腺超声检查：甲状腺弥漫性病变，血供正常。甲状腺静态显像+ 半衰期测定：左叶甲状腺肿大，甲状腺摄锝功能明显增高，30min 摄锝率18.61%（参考值0.24%～3.34%），符合甲亢。当地医院诊断为毒性弥漫性甲状腺肿（Graves 病），予甲巯咪唑片5mg，1 次/d 治疗。两个月后患者症状无缓解，改甲巯咪唑片10mg，1 次/d 治疗10 个月后仍无缓解，故来本院就诊并收入院。查体：心率110 次/min，手足心潮热，甲状腺Ⅰ度肿大，质软，无压痛，无血管杂音。辅助检查：FT310.25pmol/L（参考值2.77～6.31pmol/L），FT433.88pmol/L（参考值10.45～24.38pmol/L），TSH4.059mIU/L（参考值0.380～4.340mIU/L），促甲状腺激素受体抗体（TRAb）0.2IU/L，皮质醇（F，8am）337.0nmol/L（参考值138～690nmol/L），促肾上腺皮质激素（ACTH，8am）4.8pmol/L（参考值0～10.1pmol/L），生长激素（GH）0.078mol/L（参考值0～0.376mol/L），泌 乳 素（PRL）0.74nmol/L（参考值＜0.91nmol/L）。甲状腺激素抵抗综合征THRβ 基因测序（1～10 号外显子）：阴性，未检测到致病基因突变。大剂量地塞米松抑制试验（每6h服2mg，共8 次）：TSH 未被抑制。垂体MRI 检查：垂体右侧部异常强化灶，垂体腺瘤考虑（11mm）（图1）。初步诊断为TSH分泌瘤，中枢性甲亢。后患者至上海华山医院进一步查生长抑素类似物抑制试验：TSH 被抑制。并于2016 年6 月2 日、7 月5 日和8 月2 日在上海华山医院注射奥曲肽微球20mg，9 月6 日全麻下行显微镜下经蝶垂体瘤切除术（侵袭性），术后病理检查：分泌TSH 的垂体腺瘤，免疫组化：CgA（+），GH（+），PRL（-），TSH（+），FSH（-），LH（-），ACTH（-），p53（-），CK（+），Ki-67（1%+）。术后1d 复查甲状腺功能：FT32.68 pmol/l，FT413.72 pmol/l，TSH 0.199mI U/L，F（8am）533.0nmol/L，ACTH（8am）9.7pmol/L。治疗上予醋酸可的松片口服治疗：第1、2周早50mg，晚25mg，2 次/d；第3、4 周50mg，1 次/d；之后25mg，1 次/d 维持治疗。左甲状腺素钠片25μg，1 次/d 维持治疗。术后1 个月复查FT33.12 pmol/L，FT419.52pmol/L，TSH 1.153mIU/L，F（8：00）470.0nmol/L，ACTH（8：00）9.5pmol/L，无心悸、怕热等症状。术后3 个月随访停用药物替代治疗。患者每年定期复查垂体MRI，截止2018 年9 月，病情均平稳。

图1 垂体TSH 分泌瘤MRI 增强影像学表现（垂体右侧部异常强化灶）

讨论 垂体TSH 分泌瘤是罕见的垂体糖蛋白分泌瘤，发病率为1/100 万，可发生于任何年龄，总体上，发病平均年龄在30～50岁，在性别上可能无明显差异。垂体腺瘤形成机制非常复杂，主要有以下4 种学说：（1）垂体前叶单个细胞内的基因改变导致细胞单克隆无限扩增[2]；（2）微小核糖核苷酸miRNA 与干细胞中CD133+细胞分别刺激垂体细胞和血管的生成[3]；（3）Wnt基因及Wnt 信号传导通路改变[4]；（4）甲状腺激素受体β4（thyroid hormone receptor β4）异常表达[5]。复习文献中总结的垂体TSH 分泌瘤诊断标准[6]，本例患者FT3、FT4明显升高，但TSH 未被抑制，且TSH 可被生长抑素抑制，MRI 提示垂体腺瘤，并结合术后病理，垂体TSH 分泌瘤诊断明确。

垂体TSH 分泌瘤起病隐匿、进展缓慢，症状和体征与Graves 病相似，但如果对垂体TSH 分泌瘤有一定的认识，则不难鉴别。Graves 病患者的临床症状通常比垂体TSH 分泌瘤患者严重，且可伴突眼、胫前黏液性水肿，而垂体TSH 分泌瘤突眼和胫前黏液性水肿极少见；Graves 病TSH 降低，而垂体TSH 分泌瘤患者TSH 升高或正常；Graves 病患者TRAb 常为阳性，而垂体TSH 分泌瘤患者TRAb 通常阴性。此外，垂体TSH 分泌瘤患者行CT 或MRI 检查可在垂体或鼻咽部发现占位，当瘤体大时可出现相应的占位效应，并可伴垂体其他激素水平异常。该患者长达1 年的误诊，提示当地医院忽略了血清TSH、TRAb、MRI 检查的重要意义。

本例患者FT3、FT4升高伴TSH 正常，排除实验室误差，需与甲状腺激素抵抗综合征（resistance to thyroid hormone,RTH）相鉴别。RTH 是一种由于靶组织对甲状腺激素反应低下而产生的以FT3和（或）FT4升高伴TSH 不恰当升高或正常的一种罕见的常染色体显性遗传病，可表现为甲亢、甲减或甲状腺功能正常，两者鉴别较难，需要联合多项兴奋及抑制试验。两者鉴别如下：RTH 患者常有家族史，起病年龄较小，常伴发育异常等临床表现，而垂体TSH分泌瘤患者一般无家族史，无发育异常；RTH 患者甲状腺素受体β 基因检测常有基因突变，而垂体TSH 分泌瘤患者无基因突变；RTH 患者性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）正常或偏低，而垂体TSH 分泌瘤患者无异常；在T3抑制试验中，RTH 患者TSH 可被大剂量外源性L-T3抑制，而垂体TSH 分泌瘤患者TSH 不被抑制；在促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）兴奋试验中，绝大多数RTH 患者被兴奋甚至呈过度兴奋，而垂体TSH 分泌瘤不被兴奋；在生长抑素类似物抑制试验中RTH患者TSH 不被抑制，而绝大多数垂体TSH分泌瘤可被抑制；RTH 患者影像学检查垂体MRI 无占位。故该患者甲状腺抵抗综合征可排除。

垂体TSH 分泌瘤的治疗目的是去除瘤体，故临床上首选手术治疗，经鼻蝶窦入路垂体腺瘤切除术是目前治疗垂体腺瘤的基础术式，其不仅缩短手术时间，而且复发率低、并发症少、创伤面积小，对患者的预后有积极影响[7]。一般认为术前需短期使用抗甲状腺药物、同时联合应用β受体阻滞剂控制高代谢症状，以减少手术并发症。生长抑素类似物不仅能够帮助快速纠正甲状腺功能亢进症，防止术中或术后出现甲状腺危象等紧急情况，而且能有效缩小垂体瘤体积[1，8-9]，提高手术治愈率，因此生长抑素类似物可用作TSH 分泌瘤患者的常规术前准备。

临床上对于甲亢患者，要注意其TSH水平，若伴有TSH 正常或升高，需要考虑垂体TSH 分泌瘤导致中枢性甲亢的可能，尤其是抗甲状腺药物治疗效果不佳时，应早期完善TRH 兴奋试验、生长抑素试验、T3试验、基因检测及垂体和（或）鼻咽部MRI 等检查以明确诊断。