解读中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》（第2 版）——妊娠期甲状腺毒症诊治部分要点

郑芬萍 李红

在妊娠期中，正常的甲状腺功能对于母体及胎儿的健康至关重要。妊娠期甲状腺功能会发生生理性变化，妊娠妇女的甲状腺功能亢进（甲亢）诊断与非妊娠妇女和男性相似，但有一些特殊的问题，而妊娠期甲亢的治疗也与非妊娠妇女关注点不同。《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》（第2 版）[1]是2012 年版的更新版，它以中国2012 年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[2]和美国甲状腺协会（ATA）2017 年颁布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和管理指南》[3]为蓝本，结合中国学者的研究结果，修订了妊娠期甲状腺功能减退促甲状腺激素诊断切点值、妊娠期甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进药物治疗等。本文就妊娠期甲状腺毒症的诊治建议作一解读，以期为临床医生对妊娠期间甲状腺毒症相关问题作出临床决策提供参考。

1 妊娠期甲状腺功能的生理适应性改变

1.1 妊娠期甲状腺激素的变化 （1）人绒毛膜促性腺激素（hCG）和甲状腺功能：妊娠早期胎盘分泌hCG 增加，hCG 因其与促甲状腺激素（TSH）有相似的α 亚单位，故具有微弱的刺激甲状腺激素合成作用。hCG 通常在妊娠8～10 周达峰，存在妊娠剧吐或多胎妊娠的妇女hCG浓度甚至更高。增多的甲状腺激素抑制TSH 分泌，使血清TSH 水平降低20%～30%，TSH 水平下限较非妊娠妇女平均降低0.4mU/L，20%妇女妊娠早期TSH 可降至0.1mU/L 以下。血清hCG 水平升高及TSH 降低发生在妊娠8～14 周，妊娠10～12 周是TSH 下降的最低点。由于hCG 的作用，妊娠早期血清TSH 参考范围的上限值和下限值均会出现不同程度的下降，少数妊娠妇女TSH下限值甚至低于可检测水平（＜0.01mU/L）。妊娠中期TSH 逐渐升高，妊娠晚期甚至会高于普通人群。但妊娠中晚期也有少数妇女TSH 分泌受抑制。游离甲状腺激素（FT4）一般的变化规律是在妊娠早期因hCG 的作用而升高，可高于普通人参考范围上限，而妊娠中期和晚期FT4逐渐下降。与普通人群相比，FT4的下限在妊娠中期下降约13%，妊娠晚期下降约21%。（2）血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）和甲状腺功能：妊娠期间，雌激素会增加TBG 产生和TBG 的唾液酸化程度，而后者会减少TBG 清除，最终使血清TBG 浓度几乎翻倍。TBG 从妊娠6～8 周开始增加，至妊娠第20 周达峰，一般较基础增加1.5～2 倍，持续至分娩。TBG 增加带来总甲状腺素（TT4）浓度增加，所以TT4在妊娠期不能反映循环甲状腺激素的确切水平。TT4从妊娠7 周开始逐渐升高，16周达到最高，约升高50%。妊娠16 周前，从7 周开始，孕龄每增加1 周，TT4升高5%，大约在妊娠20 周时进入平台期，维持至妊娠结束。

1.2 妊娠期特定的甲状腺功能参考范围 鉴于甲状腺生理会在妊娠期发生变化，《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》（第2 版）和2012 年版以及ATA 2017 版《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和管理指南》均推荐使用妊娠期（早、中、晚期）特异性TSH 参考范围以及FT4参考范围。如果没有妊娠期特定FT4参考范围，且FT4水平似乎与TSH 水平不一致，则测定总T4水平可能优于测定FT4水平。

来自中国的一项研究结果表明，TSH 参考范围在妊娠7～12 周下降，而妊娠7 周之前TSH 无明显下降，所以可以采用非妊娠人群的TSH 参考值[4]。ATA 指南建议，妊娠7～12 周将TSH 的参考范围下限降低约0.4mU/L（20%的妊娠妇女TSH 可以降低至0.1mU/L 以下），并将上限降低0.5mU/L（即TSH 参考值为0.1～4.0mU/L）。而基于我国一项纳入了11 项中国研究的Meta 分析结果，《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》（第2 版）也提出4.0mU/L 作为中国妇女妊娠早期TSH 上限的切点值[5]。妊娠中期和晚期TSH 应逐渐恢复至非妊娠时正常范围。新版指南特别提出，对于TT4，在妊娠16 周后可将普通人群参考范围乘以1.5 得到妊娠特异的TT4参考范围。妊娠16 周前，从7 周开始，孕龄每增加1 周，TT4升高5%。

2 妊娠合并甲亢的诊断和鉴别诊断

最近的一项关于妊娠期甲状腺疾病患病率的系统回顾和荟萃分析显示，临床甲亢患病率在孕早期和孕中期分别为0.91%（95%CI：0.57%～1.29%）和0.65%（95%CI：0.04%～1.48%）、亚临床甲亢患病率则分别为2.18%（95%CI：0.87%～3.72%）和0.98%（95%CI：0.30%～1.81%）[6]。虽然妊娠可以合并各种原因引起的甲亢，但仍以Graves病和妊娠期一过性甲状腺毒症（GTT）所致hCG 相关性甲亢最为常见，前者占85%，包括妊娠前和妊娠期新发的Graves 病，后者占10%。甲亢的其他病因如毒性结节性甲状腺肿、无痛性/亚急性甲状腺炎、医源性甲亢等在妊娠期并不常见。

2.1 妊娠期甲亢的诊断依据 妊娠期甲亢（显性甲亢）的主要诊断依据为血清TSH＜妊娠特异性参考范围下限（或＜0.1mU/L），以及甲状腺激素水平升至妊娠期的正常参考范围以上。TSH＜0.1mU/L 提示可能存在甲状腺毒症，应当详细询问病史、体格检查，进一步测定T3、T4、促甲状腺激素受体抗体（TRAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）。

2.2 妊娠期甲亢的病因和鉴别 一旦根据甲状腺功能检测结果建立甲亢的诊断，就应明确甲亢的病因。妊娠期甲亢的鉴别重点是GTT 和Graves 病甲亢。常可根据临床表现和实验室检查（包括甲状腺激素水平、甲状腺自身免疫性抗体）来鉴别，见表1。总的来说，hCG 相关性甲亢通常短暂发生于妊娠前半段，高代谢症状通常不如Graves 病甲亢严重，但常伴随妊娠剧吐，血清游离T4浓度仅轻微增高（T3浓度可能不高），无典型甲状腺肿和眼征，TRAb（-）。对于非妊娠患者，常用甲状腺放射性核素显像来鉴别Graves 病与甲状腺炎，但禁忌用于妊娠妇女。

GTT 以对症治疗妊娠剧吐为主，纠正脱水和电解质紊乱，不主张抗甲状腺药物（ATD）治疗。当GTT 与Graves 病鉴别困难时，如症状明显及FT4、FT3升高明显，可以进行短期ATD 治疗，如丙硫氧嘧啶（PTU）。否则可以观察每1～2 周复查甲状腺功能指标，GTT 随hCG 下降逐渐缓解。如需对症治疗，可短时小剂量使用β 受体阻滞剂，需密切随访。

3 妊娠期甲亢的治疗

3.1 亚临床型甲亢 妊娠早期出现短暂性亚临床型甲亢（TSH 浓度低于正常水平且血清游离T4处于妊娠阶段正常范围，或总T4未达到非妊娠患者正常上限的1.5倍）属于正常生理现象。真性亚临床甲亢虽可发生（可在妊娠各期），但通常不会导致妊娠不良结局[7]，无需在妊娠期治疗。

表1 GTT 与Graves 病鉴别

3.2 显性甲亢 胎儿和母亲能否获得良好结局取决于母亲的甲亢控制状态。妊娠期甲状腺功能状态与妊娠结局直接相关。甲亢控制不良与流产、妊高症、早产、低出生体重儿、胎儿宫内发育迟缓、死胎、妊娠妇女的甲亢危象及充血性心力衰竭相关[8]。有研究显示，胎儿暴露于过多的甲状腺激素中，可能与远期患癫痫和神经行为异常风险增加有关[9]。Graves 病妇女如拟妊娠，建议最好在甲状腺功能正常且病情平稳的情况下（即在治疗方案不变的情况下，2 次间隔至少1 个月的甲状腺功能测定在正常范围内，提示病情平稳）再妊娠。

Graves 病妇女计划妊娠时可选择以下方案:（1）如患者TRAb 高滴度，计划在2 年内妊娠者，应当选择甲状腺手术切除；（2）131Ⅰ治疗前48h 需要行妊娠试验，排除妊娠，以免131Ⅰ对胎儿的辐射作用；（3）甲状腺手术或131Ⅰ治疗后6 月再妊娠，目的是使甲状腺功能正常且稳定；（4）对于拟妊娠妇女，如Graves 病甲亢患者选择ATD治疗，建议计划妊娠前停用甲巯咪唑（MMI），改换PTU。

ATD 治疗的Graves 病妇女确诊妊娠时策略和监测：妊娠6～10 周是ATD 导致出生缺陷的危险窗口期，MMI 和PTU 均有影响，PTU 相关畸形发病率与MMI 相当，只是程度较轻，而MMI 相关的畸形主要是皮肤发育不全和“MMI 相关胚胎病”，包括鼻后闭锁、食管闭锁、颜面畸形等[10-11]。鉴于ATD 有导致胎儿出生缺陷的风险，《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》（第2 版）推荐正在接受ATD 治疗的妇女一旦确定妊娠，可以暂停ATD，根据临床表现和FT4水平，决定是否应用ATD 治疗，尽量在致畸关键期（妊娠6～10 周）之前停药。如停药后FT4正常或接近正常，可以继续停药，每1～2 周行临床评估和TSH、FT4或TT4、T3检测，如FT4继续维持正常，妊娠中晚期可每2～4 周监测1 次甲状腺功能。根据每次评估结果决定是否继续停药观察；如有些患者停药后甲亢症状加重，FT4或TT4、T3升高明显，建议继续应用ATD。

妊娠期Graves 病ATD 药物治疗和监测：在妊娠期发现的显性甲亢需起始ATD 治疗或有些患者在妊娠早期停用ATD 后甲亢可能复发或加重（危险因素包括：妊娠前ATD 治疗时间＜6 个月、TSH 水平低、MMI 每日剂量超过5～10mg 或PTU 100～200mg 才能维持甲状腺功能正常、有活动性眼病或巨大甲状腺肿和高水平TRAb），在妊娠早期首选PTU（既往应用MMI 的妊娠妇女如在妊娠早期需继续ATD 治疗则更换为PTU）。ATD 的剂量取决于T4升高的程度和临床症状的严重程度。MMI 和PTU 的等效转换剂量比为1：（10～20）。在PTU 和MMI转换时应当注意监测甲状腺功能变化及药物不良反应，特别是血常规和肝功能。如在妊娠早期之后需要继续ATD 治疗，新版指南对于妊娠中、晚期是否将PTU 改为MMI 无明确推荐。

妊娠期甲亢控制的目标是维持母体轻度甲亢状态，减少胎儿甲减发生。妊娠期应使用最低有效剂量的PTU或者MMI，使血清FT4/TT4接近或略高于妊娠期参考范围上限，或将总T4维持在1.5 倍于非妊娠期参考范围的水平。不推荐ATD 和左甲状腺素（LT4）联用，因后者联用可能增加ATD 剂量，需要频繁地评估监测甲状腺功能并适当调整用药量才能达到上述目标。指南建议妊娠期应用ATD 治疗的妇女，FT4或TT4、T3和TSH 在妊娠早期每1～2 周检测1 次，及时调整ATD 剂量，避免ATD过度治疗，减少胎儿甲状腺肿和甲减的可能性。妊娠中、晚期每2～4 周检测1 次，达到目标值后每4～6 周检测1次。从自然病程看，Graves 病甲亢在妊娠早期可能加重，此后逐渐改善。妊娠中、晚期可以减少ATD 剂量，妊娠晚期有20%～30%患者可以停用ATD。但在高水平TRAb（＞5IU/L）的妊娠妇女中，ATD 需持续应用直到分娩。

妊娠期TRAb 滴度和胎儿的监测：在妊娠后半期母体血清中高滴度的TRAb 是胎儿或新生儿甲亢或甲减的危险因素。既往应用过放射性碘治疗、手术治疗、或正在应用ATD 治疗的Graves 病妊娠妇女，应在妊娠早期检测血清TRAb。如妊娠早期TRAb 阴性，妊娠期间不需要再次检测；胎儿甲状腺在妊娠20 周功能健全，如果妊娠早期TRAb 升高，在妊娠18～22 周需再次检测TRAb。如妊娠18～22 周TRAb 升高或开始应用ATD 治疗，在妊娠晚期需要再次检测TRAb。对妊娠后半期母体甲亢不能控制或存在高滴度的TRAb（高于参考范围上限3倍以上）的妊娠妇女，需要从妊娠中期开始监测胎儿心率，超声检查甲状腺体积、生长发育情况、羊水量等。对具有甲亢高危因素的新生儿，应密切监测其甲状腺功能。胎儿心动过速（胎儿心率＞170 次/min，持续10min以上）应怀疑患儿胎儿甲亢可能。胎儿甲状腺肿是另一个重要体征，发生在心动过速之前，超声检查是发现甲状腺肿大的主要方法。

4 小结

本文就《妊娠和产后甲状腺疾病的诊疗指南》（第2版）妊娠甲状腺毒症诊治部分主要推荐意见作了解读。和2012 年版的指南一样，新版指南同样强调妊娠特异性甲状腺功能正常参考范围的建立和妊娠早期甲状腺毒症的病因鉴别的重要性；而在妊娠期甲亢ATD 药物的选择、使用（及确诊妊娠时停用）和监测调整方面新版指南则更加细化，尤其对确定妊娠后ATD 药物的治疗和监测策略作了修正，为临床医生对妊娠期间甲状腺毒症相关问题作出临床决策提供了参考，也突出了中国特色。然而，依然有不少建议需要更多、更有力的循证医学证据支持，以保持指南的实用性和先进性。