自体血回输对恶性肿瘤患者影响的Meta分析

黎浪，聂桑，蔡宏伟

（中南大学湘雅医院 麻醉科，湖南 长沙 410008）

关健词：自体血回输；恶性肿瘤；复发率；生存率；Meta分析

近年来，恶性肿瘤发病率及死亡率逐年增加［1］，恶性肿瘤成为威胁人群健康的一大难题，手术治疗是目前恶性肿瘤治疗的有效方法之一。恶性肿瘤侵袭性生长且血供丰富，手术难度大，止血困难，出血量大，手术期间对异体输血需求大。随着血源短缺问题日益严重，异体输血受到限制，且相关研究表明异体输血可能对恶性肿瘤复发及生存有不利影响［2-3］。因此，任何减少异体血液输注的方法都很重要，术中自体血回输（intraoperative blood salvage,IBS）通过收集手术区域血液并及时回输，可以有效维持患者循环容量和重要器官供氧量，是减少异体输血的一种有效手段而广泛应用于各类手术［4］。然而对于IBS 能否应用于恶性肿瘤手术一直存在争议。

美国医学委员会在1986 年指出恶性肿瘤是IBS 的禁忌证［5］。HANSEN 等［6］也在肿瘤患者回收血液中检测到肿瘤细胞，IBS 在恶性肿瘤术中受到限制。但是随后的大量研究［7-8］表明恶性肿瘤手术中应用自体血液回输并未增加患者术后复发率或死亡率。因此，这篇研究拟通过Meta 分析方法对相关文献进行分析，探讨IBS 在恶性肿瘤患者中应用的安全性及对生存预后的影响。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、CNKI、VIP 及万方数据库，搜索公开发表的在恶性肿瘤患者术中应用自体血回输的相关文献，检索年限为各数据库建库至2019 年1 月。中文检索词包括：自体血回输、恶性肿瘤、癌症；英文检索词包括：cancer, carcinoma, malignancy,malignant tumor, blood salvage, autologous blood transfusion,autotransfusion,cell salvage transfusion。所有检索采取主题词和自由词相结合方式进行检索。在系统评价的同时，作者定期检索这几个数据库以避免遗漏新文献。本研究对于相关文献的参考文献也进行了进一步的检索。对纳入文献进行数据提取和质量评价。主要结局是肿瘤复发率（recurrence rate,RR）及总生存率（overall survival,OS）。

1.2 文献纳入标准

①恶性肿瘤诊断明确的患者；②试验组为术中输注自体血患者，对照组为术前自体血存储（preoperative autologous donation, PAD）、术中输注同种异体血或不输血患者；③必须提供比较自体血输注与非自体血输注患者复发率或总生存率的数据；④不同文献中相同的研究患者只纳入最新文献中的数据。

1.3 文献排除标准

①资料不完整的研究；②不关注输血的研究；③动物实验、系统评价、综述、会议摘要、无原始数据的信件、重复和不相关的研究。

1.4 原始文献筛选及提取

由两位研究者独立检索阅读文献题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能不同意见在负责人指导下讨论解决。

1.5 方法学质量评价

纳入研究的方法学质量通过Newcastle-Ottawa量表进行评估，该量表由3 个因素组成：患者选择、研究组的可比性和结局评估。满分9 分，获得7 分及以上的研究被认为是高质量的。当两位研究者的质量评分存在分歧时，再咨询负责人。

1.6 统计学方法

采用RevMan 5.3 统计软件进行数据分析。复发率采用比值比（odds ratio,OR）进行统计分析，生存率采用风险比（hazard ratio,HR）进行统计分析。计算I2来评估异质性大小，如I2＞50%，认为有明显异质性，采用随机效应模型计算合并效应量；如I2＜50%，认为异质性较小，采用固定效应模型计算合并效应量。各效应量均计算95%可信区间（confidence interval,CI），P＜0.05 为差异有统计学意义。用森林图来表示最终结果，并用漏斗图判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献一般情况

初检共检出文献394 篇，剔除147 篇重复引文文献。阅读标题及摘要后排除文献152 篇，阅读全文后复筛，其中72 篇文献因以下原因被剔除：综述、会议摘要、病例报告、同一组研究患者、无 RR 或无 OS 分析。共 23 篇文献［8-30］被纳入进行Meta 分析。总共纳入13 613 名患者，试验组（IBS）7 215 名患者，对照组（NIBS）有6 398名患者；纳入文献基本情况见表1。23 篇文献均为回顾性研究。

2.2 复发率

20 篇文献报道了术后RR。异质性检验（I2=0%,P=0.49）结果提示无明显异质性，选用固定效应模型进行分析。结果提示恶性肿瘤患者应用IBS 降低术后肿瘤复发率（OR=0.68, 95%CI：0.57～0.83,P＜0.0001），见图 1。

2.3 生存率

有8 篇文献报道了术后OS，异质性检验（I2=0%,P=0.97）结果提示无明显异质性，采用固定效应模型。结果：HR=0.78, 95%CI：0.66～1.01,P=0.006，提示 IBS 可增加患者术后生存率，见图2。

2.4 发表偏倚

以术后RR（图3）及OS（图4）作为参考，用漏斗图形式评估纳入文献的发表偏倚。结果显示，散点大致对称分布在纵轴两侧，且基本分布于漏斗图内，提示发表偏倚的风险较小。

表1 纳入研究及患者基本特征

图1 复发率分析

图2 总生存率的比较

图3 复发率文章发表偏倚分析

图4 生存率发表偏倚分析

3 讨论

理论上认为恶性肿瘤患者应用IBS 会把肿瘤细胞带入血液循环，增加肿瘤复发的风险，然而KUMAR 等［31］研究表明术中回收血液中的肿瘤细胞数量明显少于患者血液循环中的肿瘤细胞数量，他们还发现经过回收装置处理后肿瘤细胞可能失去活力，因此不会促进肿瘤细胞的传播［32］。IBS对恶性肿瘤复发的影响已经在之前的Meta 分析中显示［33］。这篇新的Meta 分析包括之前发表的研究以及其他研究的最新数据，共23 项研究，包括13 613 例患者，与先前的 Meta 分析［33］相比，患者数是之前的5.7 倍，且增加了对术后总生存率的分析。这篇Meta 分析显示IBS 在恶性肿瘤患者术中使用不会降低肿瘤复发的风险并且对患者术后生存不会造成负面影响（RR：OR=0.68；95%CI：0.57～0.83；OS：HR=0.78；95%CI：0.65～0.93）。

目前，恶性肿瘤患者术中失血过多的应对措施主要是输注异体血，但是已有相关Meta 分析［34-35］表明输注异体血可促进恶性肿瘤患者复发并降低生存率。相对异体血，自体回收的血液携氧能力更强，可减轻免疫抑制减少肿瘤复发并提高患者的生存率，并显著降低异体血输注［4，36］。研究表明［37］，一部分恶性肿瘤患者在实施手术前循环血液中已存在肿瘤细胞，这表明循环中的肿瘤细胞并不一定造成肿瘤复发或转移。此外，目前可通过白细胞过滤器（leukocyte depletion filter,LDF）或者辐照来减少或去除回收血中的肿瘤细胞。LIANG 等［38］实验显示，使用 LDF 进行血液过滤可以有效去除肿瘤细胞。2008 年英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE）已准予在前列腺癌根治术及根治性膀胱切除术中联合LDF 使用IBS。因此，随着经验积累以及技术的发展，IBS 对血液保护的有效性和应用于肿瘤手术的安全性是值得重新审视的。

本篇Meta 分析的结果理论上证明了IBS 应用于恶性肿瘤患者的安全性。尽管如此，目前的研究存在一些局限性。首先，由于伦理限制，缺乏随机对照研究，纳入研究均为回顾性研究，所以潜在的异质性将影响研究结果。第二，有些文献没有直接提供HR值，笔者从文中提供生存曲线中提取HR，这可能导致结果未必完全可靠。第三，患者一般状况、肿瘤分级及手术等因素均可能对患者术后复发率及生存率造成影响，需要进一步的高水平研究解决这些问题。

根据这项Meta 分析的结果可以证明恶性肿瘤患者手术期间输注自体血的安全性，IBS 不会降低恶性肿瘤患者术后生存率或增加癌症复发的风险。由于存在局限性，因此需要进行高质量的前瞻性随机对照试验，以进一步证明恶性肿瘤患者术中应用自体血回输技术的安全性。