论我国医科院校如何发展高水平临床研究

武阳丰，方伟岗

(北京大学临床研究所， 北京 100191)

1 前言

1.1 什么叫临床研究？

临床研究泛指以人为研究对象，以疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因和预防及健康维护为主要研究目的的科学研究工作。

1.2 为什么要开展临床研究？

医学的服务对象是人，任何医学的创新和进展如果最终不能用于解决人的健康问题，都是没有意义的。然而，人体是一个复杂的系统，它是一种生命体，不是机械。它遵守生命体的一般规律，但又是世界上独一无二的生物。它具有对环境的适应能力，又会因不适应环境而生病。时至今日，我们对人体的知识仍远少于我们对它的无知。这些意味着用现有的科学知识(如数学、物理和化学)无法帮助我们确定某个创新应用于人体时是否有效或安全，尽管它们也提供了很大的帮助。唯一的确证方法仍只能是在人体进行实证研究——这就是临床研究，因此，临床研究已经成为医学科学从基础走向临床的必经之路。任何未经临床研究证实的诊疗或预防措施，都可能是无效的，甚或给应用对象带来不必要的伤害。对那些在临床广泛应用但实际无效或潜在有风险的医疗措施，不通过严格的临床研究进行评估，加以淘汰，无疑助长了谋财害命。可以说，高质量的临床研究证据是进行科学诊疗决策的最重要依据，开展高质量临床研究是保障人民群众根本利益的重要举措。临床研究对于发现临床问题、总结疾病的临床特点和诊治规律、病因的探索和最终确定、预防和治疗效果的评价、乃至确定恰当的医疗保险政策和卫生行政管理措施等都起着至关重要的作用。

1.3 我国临床研究的现状如何？

我国的临床研究与国际发达国家的差距十分明显。临床诊疗指南少有来自国人的研究证据，自主研发的创新药物屈指可数。临床研究能力不足是我国临床医学创新和药物/医疗器械创新的最大瓶颈，已是全社会的共识。有关研究报告指出，中国的临床研究水平在世界医药创新领先的国家中排名第九[1]。若以美国每年发表的高水平临床研究论文总数作为100%，我国发表的高水平临床研究论文总数仅占3%。世界著名医学期刊《柳叶刀》(Lancet)最近也指出：该刊每年来自中国的投稿数量已位列全球第三，但见刊数量与之远远不成比例[2]。可见大多数临床研究的稿件质量仍达不到该刊的刊出要求。医科院校的附属医院是我国临床研究型医院的主力，代表了中国临床研究的水平，如何提高这些医院的整体研究能力，是解决这一问题的关键。

1.4 存在哪些问题？

1.4.1对临床研究人才培养重视不足，临床研究专业化人才匮乏 我国的临床医生在临床诊疗方面都经过系统的培训并具有丰富的临床实践经验。但是，与基础研究相比，临床研究的思维方式、技术路线、研究方法、团队合作方式、平台支撑要求等都有明显不同。现代高水平的临床研究更强调多学科合作，目前传统的知识体系使临床医生不具备这样的知识和技能。在如何设计和实施高质量临床研究方面，我国广大临床医生的培训明显不足，缺乏开展临床研究相关的基础理论知识和实践。中国医学人才教育培养体系缺乏针对临床研究能力培养的系统课程设置，也缺乏系统性的临床研究专业在职继续教育培训体系。

1.4.2缺乏能够设计、实施和管理高质量临床研究的研究平台 专业临床研究平台可以为临床研究设计、实施、质量控制、数据管理和分析等各方面提供技术支持，从而保障和提高临床研究的质量。当前，国内的绝大部分研究平台是为基础研究设立的，开展临床试验的研究平台极其匮乏。

1.4.3缺乏质量控制人员/系统 除了科学的研究方法，临床研究的质量保障更有赖于先进的项目管理与质量控制技术。临床研究的质量控制在我国尚处于起步阶段，尤其是学术型临床研究面临无监管、不透明、质量无保障的局面。由于缺乏严格的管控，一些研究者规范开展临床研究的意识淡薄，在研究实施过程中违背既定的研究方案、未进行知情同意或知情同意不充分、不经伦理委员会审批任意修改研究方案等在临床研究中时有发生。

1.4.4伦理审查能力有待提高 伦理委员会审查制度虽然在我国已经推行多年，但各个机构的伦理委员会审查能力参差不齐，成员的知识面及专业能力不足，受试者保护的概念理解不够，直接影响审查质量。协作审查和中心审查模式尚未被广泛采用，导致多中心临床研究的伦理审查效率普遍低下，不但不利于改进受试者保护，还给研究者和研究机构都带来沉重的负担。未来，我国应建立伦理委员会认证体系，对相关人员定期培训考核，有效推动和提高伦理委员会的制度建设，提升其审查能力。

1.4.5临床研究监管体系有待进一步完善 临床研究，特别是大型临床研究不仅仅与研究者有关，它还涉及医生、患者、医院/研究所/大学、企业、外包机构、政府监管部门、第三方监管机构等。临床研究有其自身的规律，不同于基础研究。目前，从国家、行业和机构层面均缺乏对临床研究自身规律的研究和认识，以及在此基础上制定的恰当的管理体系和制度。我国近年的药品监督政策改革和加入国际人用药品注册技术协调会(International Council for Harmonization，ICH)是一个良好的开端。

2 北医的思考

2.1 医科院校是否需要将发展临床研究作为自己的一项中心工作？

与世界许多国家一样，我国的医科院校肩负着医、教、研的责任，也都有自己直管的附属医院。医是为大众提供高质量的医疗服务，教是为国家培养高水平的医学人才，研则是为不断创新医学知识和技术、推动医学发展，从而提高服务大众的能力。医、教、研有机结合，相互促进，才能更好地发展自身并实现共同的目的，守护好人民群众的健康。那种认为临床研究是为临床医疗服务的，应主要由附属医院去做，学校不宜过多干预的思想是极端错误的。应当看到，临床研究是医学研究中最重要的创新活动，需要临床医生之外的大量其他学科的技术和理论支持，否则无法实现，更难参与国际竞争。应当认识到，发展临床研究不仅仅是医生和附属医院的责任，更是医科院校的责任。

从国家发展的宏观角度来看，我国要建设创新型国家，就要在各个领域进行创新。北京大学要创建世界一流的大学也必须创新，北京大学医学部作为全国领先的医科院校，就要在医学领域有所创新。医学创新在基础、临床、预防等方面亦不能偏废，其中临床医学更是医学的主体，直接为大众提供医疗服务，也同时直接影响医学整体水平的提高，而临床医学的创新直接依赖于临床研究水平的高低，舍此别无他途。医科院校不仅应该，而且必须将发展临床研究作为自己的一项中心工作。

2.2 医科院校发展临床研究有哪些优势？

事实上，由于掌握着医、教、研的所有资源，医科院校在发展临床研究上可以做到医、教、研相互支援，应该说更有优势。比如，北京大学医学部拥有10所附属医院和13所教学医院，再加上合作医院，可作为临床研究对象的病患数量巨大和种类繁多。不仅如此，这些医院里有大量的高水平临床医生和医学专家。他们一方面有能力提出重要医学问题，有开拓创新的思想，另一方面也有足够的临床经验、丰富的临床资源和基本的科研训练，能够保障研究对象在研究过程中的安全和科研数据采集的准确、可信。我国的医科院校大都设有公共卫生学院，基础医学院，甚至药学院，其中不乏高水平的医学统计学、流行病学、毒理学、药理学、医学伦理学等众多与临床研究相关的专业，可以为开展高水平临床研究提供大量必须的专家资源。在医科院校发展临床研究还有助于连接基础与临床，促进基础研究的创新向临床应用转化。

大学本就是培养人才的地方，在教学资源发面更是得天独厚。医科院校可以针对国家和社会的巨大需求，以培养临床研究人才为目标，建设和发展相应的学科，为临床研究和医学创新不断提供有力的后备军，使我国临床研究的长远发展得到人才保障。正是看到这些优势和国家发展的巨大需求，在新北大的框架下，北大医学部将临床研究列入了“211”“985”的重点建设内容，作为学科发展的重要方向，从多方面给予大力支持。

2.3 医科院校在发展临床研究方面存在哪些不足？

前述我国临床研究中存在的问题，在医科院校及其附属医院也普遍存在。首先，目前普遍存在一种观念，认为发展临床研究仅是附属医院的事，大学只需要表示鼓励或支持就够了。其次，大学虽然掌握医、教、研多学科资源，但这些学科和专家都有各自的发展目标且分散在不同的机构，难以形成有效的力量，更不能对临床研究提供全面、全程和系统的技术支持。第三，没有认识到临床研究已成为一个重要行业和专业，需要大量接受了专门训练，具有专门知识的新型人才。因此，培养临床研究专业人才的课程和学科体系仍未在大学普遍建立。相关专业人员也无处抱团取暖，临床研究理论、方法和技术在我国发展缓慢。第四，普遍远离医药和医疗器械产业的创新研发工作，不熟悉国家对临床研究的监管政策和法规，对相关产业和经济发展的推动作用有限。

2.4 医科院校应如何发展临床研究？

首先，临床研究应以能够推动医学实践不断进步的创新为根本目的。培养能够提出有价值的创新想法和科研思路并加以实施和取得可靠结果的人才对于发展临床研究至关重要。这样的人才，必须掌握过硬的临床知识和技能，还必须懂得临床研究的理论和方法。后者在现有的临床医学培养体系里是明显不足的。因此，大学必须加大力度建设相关学科，开设相关课程，逐步建立临床研究专业人才的培养体系。

其次，大学应该建立能够有效支撑临床研究的公共技术平台。一方面，让附属医院的医生们在需要相关学科的支持时，问道有门。在开展大规模多中心临床试验时，可提供全面、全程和系统的技术支持。另一方面，平台还可以承载和发展相关学科，有利于聚拢相关专业人员，发挥各自所长，开展学术讨论，不断提高理论和技术水平。此外，平台还可以作为难得的专业技术资源，在临床研究的质量控制和监管中发挥不可替代的作用。平台还可以对参与临床研究的人、才、物实施有效管理，保障临床研究的有效实施。最后，平台还可以与医药产业实施有效对接，组织和承担企业创新产品相关的临床研究，推动我国医药产业的创新发展。临床研究技术平台建在学校还是医院，应当根据具体情况而定。北医不同于其他医科院校的地方在于，几个综合性附属医院实力相当，建在哪个医院都会有争议，每个医院都建又会导致重复建设，资源浪费。建在学校，统筹资源，利益超脱，可以全力为临床服务。北京大学临床研究所十余年的实践证实了当初决策的正确。

第三，大学应建立与临床研究规律相适应的监管体系。一方面，临床研究的对象是人，研究者也是人，是人就会出错，且临床研究无论是研究对象还是研究者往往数量众多，出错的机会自然就很大。临床研究结果，无论是一个新知识、新技术或新产品，其应用对象也是人，因此，对于临床研究结果的安全性和有效性均有着极为苛刻的要求。为此，国际上临床研究较为发达的国家对于临床研究的监管均有一整套严格的第三方监查制度，如ICH-临床试验管理规范(ICH Good Clinical Practice，ICH-GCP)。我国自2015年启动监管改革，2017年正式加入ICH，但目前国家对于临床研究的监管仍仅限于医疗产品上市申请的临床研究，对于研究者发起的研究仍依靠研究机构自己管理。由于历史的原因，大学目前不仅普遍缺乏高水平的医学伦理审查能力，更缺乏专业化的临床研究监管资源。大学应建设高水平的受试者保护工作体系和临床研究监管技术平台，与现有的科研管理的行政管理资源共同打造一个有效的临床研究监管体系，逐步告别学术性临床研究无监管、不透明、质量无保障的局面。

第四，大学应建立与临床研究需求相适应的政策和机制。如前所述，高水平、创新性的临床研究往往是多学科合作的产物，非一人或一个专业之力所能达到。目前，唯第一作者的绩效激励政策对发展临床研究极为不利，难以鼓励其他学科全身心投入，大学应建立鼓励多学科合作和共享合作成果的政策。其次，目前科研经费主要用于仪器、设备等非人力资源的成本，而临床研究的最大成本是人力资源。临床医生在单位时间里从医疗服务中取得的报酬远高于承担临床研究工作所能取得的报酬，造成了大量医生有临床研究的能力但没有临床研究的时间，也造成了大量医生以符合成本效益的方式去完成不得不做的临床研究，其结果就是高质量、创新性的临床研究很少，而低水平、注水的临床研究很多。大学应在国家有关部门的支持下，建立促进以创新为目的和减少以晋升为目的开展临床研究的机制。

总之，医科院校发展临床研究应当首先转变观念，勇担责任，并将其作为建设世界一流大学的一项中心工作来抓。其次，医科院校应设法在不足方面加大投入，同时发挥自身的优势，统筹协调，紧紧围绕医学创新服务临床的目标，建立一个与之相适应的临床研究体系和临床研究监管体系，一方面，有效提升临床医学创新的数量和水平，另一方面，确保这个创新的过程符合医学伦理规范，受试者的权益得到保护，研究数据真实可靠。

3 北医的探索与实践

基于如上的思想，北京大学医学部自“985”工程二期开始，逐步加大对临床学科建设的支持力度，并着力从以下几个方面着手发展临床研究，至今已取得一些成绩，现简述于下，以供借鉴。

3.1 成立北京大学临床研究所，逐步完善北京大学临床研究体系

2008年，为了顺应我国临床研究发展和建设创新型国家的战略需求，在北京大学、医学部及附属医院各级领导的大力支持下，北京大学临床研究所(以下简称研究所)应运而生，成为国内第一个在大学建立的专门从事临床研究的教学、科研、服务、培训、组织协调、技术支持和政策研究的专业机构。

经过10年发展，研究所已拥有一支学术力量强大、高度国际化的研究团队，建立起与国际接轨的临床研究支撑平台和一整套国际标准操作规程(standard operating procedure，SOP)，拥有了国际一流的临床研究数据管理系统(包括Medidata、Viedoc、Redcap)，数据管理团队得到了国际认证，成为能够承接国际高水平项目的临床数据管理机构。2011年，研究所获批成立“北京市新药临床研究设计与管理技术服务中心”。目前，研究所在设计、执行、监管和组织协调临床研究项目方面的能力已达到国际先进水平，并向社会提供高水平服务。研究所自成立以来，参与和支持附属医院的各类临床研究项目累计达120余项，一批高水平的创新项目在北医完成或正在开展，包括：美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)批准资助的临床研究，美国、澳大利亚、加拿大等国专家参与的多国多中心临床试验，能够改写临床诊断或治疗标准的研究，并产出了具有国际领先水平的学术成果，为北京大学临床研究的发展发挥了重要作用。

10年来，研究所牵头申请获批的国家和北京市各类科研项目26项、国际合作项目5项，累计获得科研经费6 889万，每年在国际、国内发表科学论文超过50篇，平均影响因子超过6.0。

2010年，北京大学医学部率先在我国高校设立了专门资助临床研究的资助计划——北京大学临床研究项目。采取国际评审规则和标准，累计资助具有国际创新的项目14项，其中，首批资助的TESTING研究已在国际顶级医学期刊《美国医学会杂志》(TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation,JAMA)发表了将会影响IgA肾病治疗指南的重要成果。临床研究所承担了对所有这些项目的技术支持，包括方案完善、数据管理、质量控制和统计分析等。

借助学校新型国际合作战略，自2010年起，陆续建立了一批“共投、共建、共享”的临床研究国际联合研究所/中心，将北京大学的转化医学与临床研究提升到了一个新的层次。这些联合研究中心包括：北京大学医学部-密歇根大学医学院(PUHSC-UMHS)转化医学与临床研究联合研究所、北京大学医学部-伦敦国王学院(PUHSC-KCL)联合研究所、北京大学医学部-乌尔姆大学(PUHSC-ULM)神经科学联合研究中心等。通过这些联合研究中心，我校利用学科建设经费累计资助国际合作课题52项，有力地支持了各附属医院临床研究和转化医学的发展。2018年，经教育部和科技部批准，北京大学“国家转化医学与临床研究国际联合研究中心”正式成立。

上述新型临床研究技术平台的建立，有效填补了北京大学在临床研究设计、数据管理、统计分析、质量控制等领域的不足，与各附属医院原有的临床研究资源和平台一起，共同形成了一个更加完善的临床研究体系，为各附属医院开展高水平、创新性临床研究提供了有力的支持。在这些平台的直接和间接支持下，目前我校已获批国家临床医学研究中心5个。2017年，我校发表在《新英格兰医学杂志》(TheNewEnglandJournalofMedicine，NEJM)、JAMA、Lancet、《英国医学杂志》(TheBritishMedicalJournal，TheBMJ)四大临床医学顶级期刊的论文数在全国高校中名列第一。

3.2 建立北京大学受试者保护工作体系，提升临床研究监管能力与国际接轨

2010年，北京大学医学部成立了中国第一个受试者保护工作体系(Human Research Protection Program，HRPP)，把临床研究监管从过去单纯的伦理审查扩展到包括伦理审查、伦理培训、现场核查、利益冲突管理、科研诚信等领域的全面管理。伦理审查也由原先的立项审查扩展为立项+持续审查。10年来，累计举办伦理培训班20期，培训各类临床研究人员3 500人次。自2015年起，我校出台相关政策，要求没有获得伦理培训证书的人员，一律不得申报各类临床研究项目。2015年6月18日，北京大学HRPP正式通过世界知名专业机构美国人体研究保护项目认证协会(Association for the Accreditation of Human Research Protection Program, AAHRPP)认证，2018年6月19日再次通过复核认证，也是国内第一家高校的受试者保护体系通过AAHRPP认证。

自此，北京大学形成了由科研处/国际合作处发挥行政管理、HRPP和伦理委员会发挥学术监管、临床研究所提供技术支持和技术培训的现代临床研究科学管理体系，告别了学术性项目无监管、不透明、质量无保障的局面。

3.3 设立临床研究方法学二级学科，培养临床研究专业人才

2013年成立了中国首个临床研究方法学二级学科，填补了中国医学教育中临床研究专业学位培养的空白。经过数年的不懈努力，一个包含论坛/研讨会、证书培训、学位培训三个层次、六个专业方向(伦理学实践、项目开发与设计、数据技术与应用、统计设计与分析、项目管理与质量控制和临床研究的科学监管)的北京大学临床研究专业人才培养体系初步建成。2015年，首届研究生入学。2017年，“临床研究方法学”课程成为北医临床医学专业博士的必修课程。2018年，我国第一批临床研究方法学博士和硕士毕业。同年，“临床研究科学方法”被全国医学专业学位研究生教育指导委员会批准为临床医学专业学位研究生核心课程。目前，临床研究方法学二级学科开展各类研究生课程11门，听课学生每年超过300人。2019年，该学科将开始招收在职研究生。

除了积极开展学科建设和学位培养外，我们同时注重对各附属医院临床医生临床研究能力的培养。利用医学部和各附属医院的多种资源，先后采取送出去、请进来、搞合作等多种方式为我校培养了大量临床研究人才，其中，仅参加了临床研究所举办各类培训的临床专家就多达260名。

3.4 发挥大学服务社会职能，助力国家新药研发和监管能力提升

2009年，为了帮助中国制药企业、研发人员和政府监管人员获得最先进的药物研发和管理理念、知识与技能，北京大学临床研究所与瑞士巴赛尔大学欧洲药物研发中心、美国加州大学旧金山分校药学院药物研发中心以及北京大学药学院等兄弟院所合作，设立了亚洲第一个“国际创新药物研发和管理高级课程(Chinese Course on Drug Development and Regulatory Sciences, CCDRS)”，为国家培训了一批新药研发的高水平技术人才和管理人才。2012年， CCDRS获得欧洲PharmaTrain和爱尔兰海波尼亚大学认可成为国际品牌课程。截至目前，课程已连续举办10年，累计培养学员982名，其开放课程累计听众达9 166人次。

2012年起，针对广大临床医师开展临床研究的短板和迫切需求，研究所创办了“临床研究设计及方案撰写国际训练营”和“临床研究设计培训班”，先后为北京、南京、深圳、重庆和上海等地的59家医院培训临床研究骨干878名，其中主任医师203人，副主任医师300人。

2015年8月，在国家药品监督管理局的大力支持下，北京大学临床研究所申请并获得亚洲太平洋经济合作组织(Asia-Pacific Economic Cooperation，APEC)监管协调委员会批准开展监管科学卓越中心试点项目。2017年2月，研究所正式成为APEC全球首批的五个监管科学卓越中心之一。截至目前，卓越中心已组织“国际多中心临床试验(multi-regional clinical trial，MRCT)及GCP考量”高级研讨班3次，培训来自APEC所属13个经济体的监管人员139人。

2016年，北京大学临床研究所(深圳)正式成立，次年获得深圳市政府“三名”工程支持，正式开启了为深圳市培养临床研究专业人才、打造临床研究监管体系的任务。2018年，研究所深圳分所被深圳市卫生健康委员会批准为“临床研究质量促进中心”。

2018年，研究所获批成立“北京市临床研究质量促进与评价中心”，累计为北京市16家医院的100个项目提供方法学咨询和评审服务，服务数量和质量在全市32家质量促进中心的考评中成绩名列前茅，牵头承担“首都卫生发展专项三级质控体系”的建设任务。

4 对未来的展望

未来，在国家“双一流”建设和“北大医学”发展理念的指引下，秉承“为高质量的临床研究提供技术支撑，培养优秀的临床研究专业人才，推动临床研究发展，提高临床研究水平，促进人类健康”的发展理念，将北京大学临床研究所建设成为在中国具有广泛影响力的国际知名临床研究专业学术机构，并使之成为我国临床研究高端人才培养基地、国家开展临床试验的样板基地和国家临床研究监管政策智库。同时，进一步夯实北京大学受试者保护工作体系，使之能够“支持临床研究创新得法，保护临床研究对象有力”，在做好我校临床研究监管的同时，引领我国受试者保护工作不断发展。未来更加重要的是加大临床研究支持环境的建设，包括打造重视临床研究的文化环境、支持临床研究的政策环境、多学科协作的学术环境等。随着近年国家层面对临床研究的重视和支持力度的加大，临床研究的春天已然来临[3]。各医科院校应当积极行动起来，加强临床研究体系和监管体系建设，在我国的医学创新体系中发挥积极作用，只有这样，我国的临床研究才能早日进入世界一流，我国的医学创新和医疗产业才能在国际上扬眉吐气。