嗅神经母细胞瘤伴低钠血症综合治疗存活7年1例

薛飞 王天友 王锐 程友 田川 武颖异 陈伟

[1.南京大学医学院附属金陵医院(东部战区总医院)耳鼻咽喉-头颈外科 南京 210002；2.南京大学医学院附属金陵医院(东部战区总医院)肿瘤内科 南京 210002]

资料患者男性，49岁。因右鼻反复出血5个月就诊。患者2011年10月开始出现右侧鼻腔反复出血，量不多，每次约10 mL，休息后出血可止。起初未就医。病程中患者无下肢及眼睑水肿。无脓涕，鼻通气可，偶有涕中带血；无头痛，无发热。2012年3月体检发现低钠血症，多次复查血钠均在120～130 mmol/L，其余各项生化指标均正常。内科医师考虑诊断为抗利尿激素分泌失调综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH)可能。颅脑MR平扫：右侧鼻腔及筛窦腔内可见软组织信号。鼻内镜检查：右侧鼻腔可见暗红色新生物堵塞，表面不光滑，质脆，易出血。新生物活检病理报告：右鼻腔考虑嗅神经母细胞瘤(olfactory neuroblastoma, ONB)。患者平素体健，既往有高血压病史，口服硝苯地平缓释片，血压控制可，无冠心病、糖尿病等其他慢性疾病。无烟、酒嗜好。无肿瘤家族史。

患者于2012年3月第1次住院行全身检查，拟手术治疗。入院体格检查：神志清楚，一般情况好，血压115/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。颈部对称，气管居中，喉体无膨大。颈部未触及肿大淋巴结，颈部各软骨无压痛。前鼻镜检查所见同前。复查血钠：130 mmol/L。PET/CT检查：右侧鼻腔内软组织密度影，氟代脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，FDG)代谢增高，标准摄取值(standard uptake value, SUV)的最大值为4.6，结合病史，符合恶性肿瘤表现；右侧上颌窦、右侧蝶窦、左侧筛窦、左侧额窦炎症；两肺气肿、肺大泡；右下肺小结节，建议随访；左肾囊肿，右肾结石，前列腺增生。鼻窦CT检查：右侧鼻腔见不规则软组织密度肿块影，病灶周围鼻中隔、中鼻甲、上鼻甲、右侧筛骨广泛骨质破坏，上颌窦内侧壁、蝶窦前壁骨质可疑侵犯(图1)。患者诊断明确，肿瘤无远处转移。向患者家属交代病情及预后，于2012年3月30日在全身麻醉下行经鼻内镜右侧鼻腔鼻窦肿瘤切除术+右侧上颌窦开放术+右侧蝶窦开放术。术中见肿瘤位于右侧嗅裂，累及上鼻甲、中鼻甲及前后组筛窦，右侧上颌窦、蝶窦大量白色黏稠分泌物，蝶窦前壁未累及。术后病理：右侧嗅裂、右中鼻道及右鼻中隔小细胞恶性肿瘤，考虑为ONB；免疫组化示瘤细胞突触素(synaptophysin，Syn)灶性+，嗜铬素A(CgA)灶性+，S100蛋白散在+，广谱细胞角蛋白(pan-cytokeratin，CKpan)+，上皮膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)+。临床分期：B期。术后1周复查血钠：144 mmol/L。术后在放疗科行局部放疗，总剂量为50 Gy/25 F，放疗时间5周。我科门诊按期行鼻内镜术腔清理、鼻腔冲洗。随访4年，肿瘤局部无复发(图2)；患者诉鼻腔干燥，冬季明显，鼻通气佳，无脓涕，无鼻出血，无脑脊液鼻漏。

2016年4月，患者发现左侧颈部有一包块，无疼痛不适。B超：大小为0.7 cm×0.48 cm。起初未予重视，后包块逐渐增大。2016年7月颈部MR：左侧颈部见团块状异常信号影，边界清楚，长径约48 mm，T1WI呈等信号，T2WI呈高信号，增强后可见不均匀强化(图3)。鼻通气可，无脓涕，无头痛、发热。鼻内镜检查：右侧鼻腔清洁，未见新生物，右侧上颌窦及蝶窦口开放好，窦腔清洁。门诊查电解质：血钠为132 mmol/L，提示低钠血症。复查PET/CT：左侧颈部考虑肿瘤淋巴结转移可能，FDG代谢增高，SUV最大值为5.1，全身未见肿瘤病灶。患者无手术禁忌，于2016年7月21日行全身麻醉下左侧选择性颈淋巴结清扫术。术中见包块位于左侧颈动脉鞘表面，边界清晰，与颈动脉鞘无粘连，选择性清扫左侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区淋巴结(图4)。

图1. 第1次术前鼻窦CT示右侧嗅裂区见不规则软组织密度肿块影

图2. 第1次术后鼻窦MR示右侧嗅裂区未见肿瘤复发

术后病理：左侧颈部未分化癌，结合病史及免疫标记结果考虑为ONB术后转移，其余淋巴结(0/4)未见癌转移。免疫标记示肿瘤细胞：EMA(+++)，CD99(++)，CKpan(+), CD56(灶性+++)，Syn(灶性弱+)，Ki-67约40%+。术后第2天复查血钠：140 mmol/L。临床分期：D期。术后行CAP方案(环磷酰胺+表柔比星+顺铂)化疗4次。目前患者门诊长期随访中，2次术后半年复查鼻部CT(图5)及颈部MR(图6)，无瘤生存，一般情况良好，无低钠血症。

图3. 第2次术前颈部MR示左侧颈部见团块状异常信号影

图4. 第2次手术清扫的左侧颈部巨大淋巴结

图5. 第2次术后鼻窦CT示鼻腔鼻窦未见肿瘤复发

图6. 第2次术后颈部MR示颈部未见肿瘤复发

讨论ONB在临床上并不罕见，好发于鼻-前颅底，是起源于神经外胚层的恶性肿瘤。ONB最早由Berger等[1]于1924年报道，占全部鼻腔恶性肿瘤的3%～5%。ONB生长缓慢，易发生淋巴结转移，早期诊断、综合治疗有利于提高患者生存率，改善预后[2]。对于ONB，国内外均有文献报道，但ONB伴低钠血症者鲜有报道。究竟是ONB伴低钠血症者罕见，还是由于临床上鼻科医师对此未引起足够重视，有待进一步讨论研究。

ONB任何年龄均可发生，男性略高于女性。其病程进展较缓慢，呈局部侵袭性生长，可侵及筛窦、上颌窦、蝶窦和额窦，也可向眼眶、鼻咽部和颅内侵犯[3]。ONB多为高度侵袭性，常发生淋巴系统转移，最常见的淋巴结转移部位是颈部淋巴结。有报道[4]就诊时颈部淋巴结转移率达 17%～33%。另外也易通过血行转移，远处转移率达 33%～40%，多为肺、脑及骨转移。

ONB发病率较低，没有特征性症状和体征，容易误诊为鼻息肉、乳头状瘤等，鼻科医师需高度重视。鼻腔活检病理学检查是其确诊依据。ONB在光镜下表现多样，分化程度好者由形态较一致的小细胞环状排列形成菊型团，瘤细胞之间有嗜酸性纤维样背影；分化差者与其他小细胞肿瘤(恶性黑素瘤、胚胎性横纹肌瘤、髓外浆细胞瘤等) 难鉴别，需借助免疫组化检测。神经元特异性烯醇化酶(NSE)、CgA、Syn、S-100、CK等检测对ONB的诊断和鉴别有重要意义[5]。

ONB的分期目前普遍采用Kadish临床分期法，分为3期，具体如下：A期，病变局限于鼻腔；B期，肿瘤侵及鼻窦；C期，肿瘤超出鼻腔和鼻窦范围，侵及眼眶、颅内、颈部有淋巴结转移、远处转移等。Foote等主张分为4期，其前3期与Kadish法类似，只是将C期中有颈部淋巴结转移或远处转移者另分为D期[5-6]。CT和MRI检查对了解ONB大小、侵犯范围、临床分期等有重要意义，如了解肿瘤与毗邻结构的解剖关系、有无颅内侵犯、硬脑膜是否完整等均离不开影像学检查。

SIADH 在内分泌科并不少见，其主要表现为低钠血症，多数情况下需找到致病原因后对因治疗，对症治疗措施主要是控水补钠。本例患者低钠血症与肿瘤复发关系密切，且反应迅速。肿瘤一旦切除，低钠血症24 h内即好转。目前认为，多种肿瘤可分泌抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)，垂体以外ADH分泌过多，使得肾小管保钠排钾功能下降，水重吸收增加而产生稀释性的低钠血症，常见于小细胞肺癌晚期患者。ONB引起SIADH者鲜有报道，可能与其仅引起轻微低钠血症，临床上关注不够有关[7]。对于此类患者，密切关注其血钠变化，对于尽早判断肿瘤是否复发可能有帮助。

ONB的治疗以手术为主，根据不同分期可选择鼻内镜下微创手术或鼻侧切开等术式。放疗对于ONB的疗效也很确切，有报道认为A期可采用局部单纯放疗。全身化疗是ONB治疗的辅助性手段之一，C期多需化疗，一般可选用CAP方案[5-6]。总之，手术+放疗目前认为是ONB局部控制的最佳方案，全身化疗对于抑制肿瘤远处转移有重要帮助。对于伴有颈部淋巴结转移者，是否行颈淋巴结淸扫术，以及如何选择清扫范围，尚无定论。本例患者复发后行颈淋巴结淸扫，术后辅以化疗4次，目前为无瘤生存状态。

ONB的分期是影响其预后的主要因素，有研究认为A、B期患者的5年生存率为50%～70%，C期为10%～29%；采取手术+放疗者，5年生存率最高。年龄>50 岁、女性、复发、远处转移等因素对ONB的预后不利[6-8]。低钠血症对其预后的影响，目前文献尚未提及，有待进一步研究。

总之，ONB并不罕见，但临床上并发低钠血症者罕有报道。低钠血症在肿瘤发生的早期即可表现出来，血钠筛查简便易行，对于早期诊断ONB、及时发现远处转移有重要价值。ONB手术、放疗、化疗等综合治疗有利于提高患者生存率，改善预后。临床上需提高警惕，争取多做鼻腔活检，早期诊断、早期治疗，以提高患者的5年生存率，改善预后。