老年维持性血液透析患者血清鸢尾素水平与动静脉内瘘血栓形成的相关性

魏华 王佳丽 杨玉霞

(新乡市中心医院肾内科，河南 新乡 453000)

维生素血液透析(MHD)是治疗终末期肾病的主要手段之一，属于终身替代疗法，近年来随着老龄化加速，糖尿病、高血压、肥胖等终末期肾病风险因素增加，接受MHD的患者呈逐年增高趋势〔1〕。血管通路直接影响MHD的透析效果和生存质量，动静脉内瘘(AVF)是MHD患者应用最广泛的血管通路，我国约80%的终末期肾病患者采用AVF进行透析治疗，保证和延长AVF寿命对顺利完成透析、减少住院和医疗费用具有重要意义〔2〕。MHD患者AVF失败的主要原因为血栓形成，一旦血栓形成，溶栓、介入和手术治疗等操作复杂、对患者创伤较大，增加患者治疗费用，探讨影响AVF血栓发生的因素进行针对性干预，减少AVF血栓的发生，显得至关重要〔3〕。血管内皮功能障碍是血栓形成的重要条件，鸢尾素(Irisin)是一种N-糖基化的蛋白质激素，具有降低炎症因子水平，改善血管障碍的功能。低水平Irisin是血管内皮障碍的独立风险因素，但Irisin是否与AVF血栓的发生相关目前尚未见报道〔4，5〕。本研究观察Irisin水平与MHD患者24个月内AVF血栓发生的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2015年1月至2017年7月在新乡市中心医院行MHD的老年患者作为研究对象。纳入标准：①符合终末期肾病诊断标准，拟在我院行MHD；②患者入组时为首次接受MHD，既往无血液透析、腹膜透析及肾移植史；③年龄≥60岁，性别不限；④依从性良好，愿意配合完成临床研究，愿意接受定期随访和在规定时间检查，并签署知情同意书者。排除标准：①合并恶性肿瘤、严重感染、严重心力衰竭者、严重肝功能损害；②有效循环血量不足、风湿免疫性疾病所致肾损害者；③入组时存在血栓性疾病者；④精神疾病、严重认知功能障碍、视听功能障碍、语言沟通交流功能障碍者；⑤平行参加其他临床研究者。共纳入老年患者134例，男71例，女63例；年龄60～78〔平均(69.03±6.25)〕岁。

1.2研究方法 采用费森尤斯FX80透析器(面积1.8 m2，一次性使用)及碳酸氢钠透析液，透析液流量为500 ml/min，血流量200～300 ml/min，采用普通肝素或低分子肝素抗凝，每周透析3次，采用桡动脉与头静脉的端侧吻合。患者入组并完善检查结果后，记录其性别、年龄、体重指数、糖尿病、血压、血常规、C反应蛋白、血红蛋白、血脂、血糖，透析过程中记录普通肝素抗凝比例、低血压发生次数等资料。患者于透析前抽取空腹静脉血，采用酶联免疫吸附试验(试剂购自美国R&D公司)测定血清Irisin水平。对患者进行为期24个月的随访，患者的随访终点为AVF血栓发生，AVF血栓诊断要点〔6〕：内瘘与震颤完全消失，内瘘杂音与震颤减弱后透析血流量<160 ml/min，超声检查证实有内瘘血栓形成，记录AVF发生的时间。以随访期间是否发生AVF分为血栓组和非血栓组，观察两组患者临床资料差异，采用单因素和多因素分析Irisin水平是否血栓发生的风险因素。

1.3统计学方法 采用SPSS23.0软件进行t及χ2检验，多因素分析采用二分类多因素Logistic分析，以随访期间是否发生血栓为金标准，采用受试者工作特征(ROC)曲线计算Irisin预测血栓的灵敏度、特异性、最佳截断值(Cut-off)和曲线下面积(AUC)。

2 结 果

2.1MHD患者血栓发生情况 134例患者在24个月随访期间发生血栓37例，发生率为27.61%。其中MHD6个月内发病6例，占16.22%，7～12个月9例，占24.32%，13～18个月10例，占27.03%，19～24个月12例，占32.43%。

2.2Irisin对血栓发生影响的单因素分析 血栓组和非血栓组Irisin水平差异有统计学意义(P<0.05)，其余差异有统计学意义的变量包括年龄、糖尿病、血红蛋白、C反应蛋白、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、低血压和普通肝素抗凝(P<0.05)，性别、体重指数、高血压、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等变量差异无统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 Irisin对血栓发生影响的单因素分析

2.3Irisin对血栓发生的多因素分析 首先采用ROC确定单因素分析有意义连续性变量的Cut-off：Irisin：302.7 ng/ml，年龄：71岁，血红蛋白：91 g/L，C反应蛋白：29.2 mg/L，LDL-C：3.2 mmol/L。对单因素分析有意义的变量赋值：Irisin：≥302.7 ng/ml=0，<302.7 ng/ml=1；年龄：≤71岁=0，>71岁=1；糖尿病：否=0，是=1；血红蛋白：≥91 g/L=0，<91 g/L=1；LDL-C：≤3.2 mmol/L=0，>3.2 mmol/L=1；低血压：否=0，是=1；普通肝素抗凝：否=0，是=1。以是否发生血栓为应变量，将赋值后的自变量引入多因素Logistic分析，结果显示，Irisin是影响血栓发生的风险因素(P<0.05)，其余影响血栓发生的风险因素包括糖尿病、透析低血压和普通肝素抗凝(P<0.05)。见表2。

2.4Irisin预测血栓发生的临床价值 以AVF血栓为金标准，绘制Irisin预测血栓的ROC曲线，结果显示，Irisin预测血栓的灵敏度和特异性分别为72.97%和67.01%，AUC为0.759，Cut-off为302.7 ng/ml，95%CI为0.677～0.828。

表2 血栓发生的多因素分析

3 讨 论

AVF因为寿命长、操作简便、并发症少、费用低等优点，是MHD患者最理想、最常用的血管通路，延长AVF使用寿命，减少并发症发生，是MHD顺利完成的保障，但临床实践中，仍经常见AVF失功，血栓是导致AVF失功的主要原因〔7〕。了解AVF血栓的形成原因，采取有效干预措施是目前研究的重点。研究〔8，9〕显示，AVF建立后血液会通过动脉进入静脉，受到剪切力影响，静脉血管逐渐动脉化，随着透析次数增加，左心室负荷增加，心肌功能降低，心脏和外周血管等改变均可导致瘘处静脉血管壁增厚，每周多次的透析治疗血管内皮在不断受到损伤，血管内皮没有足够时间修复，内瘘易发生纤维增生，所有这些均增加了血小板聚集、激活和血栓形成的风险。陈彤等〔10〕研究显示，AVF相关静脉在透析过程中会逐渐出现内膜异常增生，此后出现管腔狭窄，继而出现管腔狭窄和血栓形成，炎症反应在这个过程中发挥重要作用。范玉平等〔11〕研究同样显示，血管内皮异常增生和血管内膜功能障碍是导致AVF血栓的必要条件。杨玲等〔12〕研究显示，MHD过程中内皮细胞氧化损害和内皮功能损伤，进而损伤血管内皮，是促血栓形成的重要条件。

Irisin由111个氨基酸组成，可促使白色脂肪转化为棕色脂肪，增加能量消耗，改善糖、脂代谢，减轻胰岛素抵抗〔13〕。近年研究显示，Irisin是血管内皮功能障碍的保护性因素，主要表现在：①对原代巨噬细胞的研究〔14〕显示，Irisin可通过减少活性氧过剩调节巨噬细胞活性，具有潜在的抗炎特性；对实验动物的研究〔15〕显示，Irisin升高伴随血清肿瘤坏死因子(TNF)-α水平降低，说明Irisin参与炎性反应调控，具有抑制炎性反应的作用；②细胞实验〔16〕显示，Irisin可抑制蛋白激酶(PK)C-β/NADPH氧化酶和核因子(NF)-κB/诱导型一氧化氮合酶通路，降低人脐静脉内皮细胞氧化应激和凋亡；③对肥胖小鼠〔17〕的研究显示，Irisin可激活AMPK-内皮型NOS(eNOS)信号通路，发挥血管内皮保护作用；④在糖尿病、代谢综合征等研究〔18〕中，均发现患者Irisin含量显著低于健康受试者，且患者代谢综合征和血糖升高的风险与Irisin呈负相关，研究均支持Irisin是代谢综合征和空腹血糖升高的保护性因素，代谢综合征和高血糖导致血管内皮损伤已经得到多项研究证实，本研究中糖尿病同样是AVF血栓的风险因素。本研究单因素观察到AVF血栓患者血清Irisin水平低于非AVF患者，多因素分析观察到Irisin降低是MHD患者AVF血栓发生的风险因素，说明MHD患者Irisin水平降低与AVF血栓的发生密切相关。考虑与Irisin可通过影响内皮细胞炎症、凋亡、氧化应激、血管舒张功能等途径减轻血管内皮功能损伤，在AVF血管内皮炎症反应、增殖及血栓形成中具有保护作用有关。本研究绘制的Irisin预测AVF血栓的ROC显示，Irisin预测AVF血栓的AUC为0.759，Cut-off为302.7 ng/ml，结果提示Irisin对AVF血栓预测具有中等诊断价值，对血清Irisin<302.7 ng/ml的AVF患者应警惕其发生血栓的风险。