新生儿早发型与晚发型败血症临床特征及病原学研究

李秀兰，钟晓云，吴 艳

新生儿败血症是新生儿期重要的感染性疾病，新生儿败血症发病率和病死率高，是新生儿死亡的主要原因之一，严重威胁新生儿的健康和生命质量。据2015年全球疾病负担研究指出[1]，新生儿败血症是继早产、新生儿脑病（产时窒息和创伤）之后的第三位新生儿死亡的主要原因，而近年来降低新生儿败血症死亡率的进展缓慢。据英格兰新生儿感染监测网研究报道[2]，新生儿败血症发病率占活产婴儿的1.0‰～8.0‰；一项中国内地和香港、马来西亚和泰国合作研究报道[3]，新生儿败血症发病率占活产婴儿的5.6‰；而全球新生儿败血症总体病死率占活产婴儿的1.0‰～5.0‰[4]。新生儿败血症是全球健康问题，应加以重视。本研究探讨2014年1月－2018年12月重庆市妇幼保健院新生儿科新生儿早发型与晚发型败血症的临床特征、病原菌分布和耐药情况。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2014年1月－2018年12月，本院新生儿科共收治患儿14205例，新生儿败血症（包括临床诊断和确定诊断）患儿993例，血培养阳性的新生儿败血症患儿97例，阳性率为9.8%。本研究选取确诊的97例新生儿败血症患儿作为研究对象。纳入标准：①符合新生儿败血症确定诊断标准[5]，具有临床感染表现，且血培养阳性；②根据发病时间分为早发型（日龄≤3 d）和晚发型（日龄＞3 d）[5]，晚发型败血症根据感染发生地点分为社区获得性感染和医院感染。排除标准：血培养阳性，但缺乏临床感染表现，即为菌血症。

1.2 研究方法

1.2.1 细菌培养、鉴定及药敏 血培养获得细菌后应用美国BD公司的BACTEC（TM） FX200全自动培养仪和Phoenix-100全自动微生物鉴定 /药敏系统，检测常用抗菌药物的最低抑菌浓度（MIC）。药物敏感试验采用微量肉汤稀释法（自动仪器法），药物敏感性判定按照美国临床和实验室标准化协会（CLSI）标准，分别判定为敏感、中介和耐药。本研究将药物敏感性区分为敏感和耐药（包括耐药和中介）。

1.2.2 资料分析 收集纳入研究的败血症患儿一般人口学和临床资料、血培养病原菌数据。分析新生儿早发型和晚发型败血症的临床特征、病原菌分布和耐药情况。

1.2.3 统计学处理 所有数据均采用SPSS 19.0软件进行统计分析。所有计量资料数据进行方差齐性和正态性检验，满足正态性时采用均数±标准差（±s）表示。符合正态且方差齐性的样本之间比较采用方差分析；不满足正态或方差不齐采用t'检验。计数资料以构成比（%）表示，采用χ2检验进行统计学分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 研究结果

2.1 一般资料

本研究纳入97例确诊新生儿败血症患儿。其中男61例（62.9%），女36例（37.1%）；早产儿70例（72.2%），足月儿27例（27.8%）；出生体重≥2 500 g患儿30例（30.9%），低出生体重儿（1 500～2 499 g）41例（42.3%），极低出生体重儿（1 000～1 499 g）22例（22.7%），超低出生体重儿（＜1 000 g）4例（4.1%）；自然分娩42例（43.3%），剖宫产55例（56.7%）。

2.2 临床特征

早发型败血症36例（37.1%）；晚发型败血症61例（62.9%），其中医院感染50例，社区获得性感染11例。早发型败血症组的胎龄、出生体重显著大于晚发型败血症组，前者的早产、低出生体重儿比例显著低于后者（P＜0.05）。见表1。

2.3 病原菌分布

97例患儿共培养出98株菌株，其中1例为混合真菌感染，培养出2株真菌（白念珠菌和近平滑念珠菌），葡萄球菌感染12例包括金黄色葡萄球菌6例和凝固酶阴性葡萄球菌6例。见表2。早发型和晚发型败血症均以革兰阴性菌为主。两组的革兰阴性菌、革兰阳性菌和真菌分布比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表1 早发型与晚发型败血症临床特征比较Table.Clinical characteristics of early-onset versus late-onset septicemia

表2 早发型与晚发型败血症病原菌分布Table.Pathogen distribution in early-onset and late-onset septicemia

表3 早发型与晚发型败血症病原菌分布比较Table.Pathogen distribution in early-onset and late-onset septicemia

革兰阴性菌共检出23株产超广谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌，其中大肠埃希菌7株（占大肠埃希菌总数的21.2%），肺炎克雷伯菌16株（占肺炎克雷伯菌总数的57.1%）；检出耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）5株，均为肺炎克雷伯菌（占肺炎克雷伯菌总数的17.9%）。革兰阳性菌中检出7株多重耐药菌株[包括1株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和6株耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）]。大肠埃希菌、B组链球菌、肺炎克雷伯菌、葡萄球菌、多重耐药菌在两组中分布比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 早发型与晚发型败血症中主要病原菌分布比较Table.Distribution of main pathogens in early-onset and late-onset septicemia

2.4 主要病原菌对常用抗菌药物耐药情况

革兰阴性菌主要以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌为主，对常用抗菌药物耐药情况见表5。

表5 主要革兰阴性菌对常用抗菌药物耐药率Table.Antibiotic resistance profile of major gram-negative bacteria

革兰阳性菌以葡萄球菌（包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌）、B组链球菌和牛链球菌Ⅱ型为主，对常用抗菌药物耐药情况见表6。

3 讨论

新生儿败血症定义为新生儿期细菌或真菌侵入血液循环并在其中生长繁殖、产生毒素所导致的全身性感染。血培养是诊断新生儿败血症的唯一金标准。新生儿败血症发病率因国家或地区而不同，不同医疗机构亦不同，同一地区或医疗机构不同时期亦不同。因此，了解本院新生儿科常见病原菌及细菌耐药情况，对临床诊治很重要。本研究分析2014年1月－2018年12月本院新生儿科确诊新生儿早发型和晚发型败血症的临床特征和病原菌分布、耐药情况。研究发现，晚发型败血症多于早发型败血症，与中国内地和香港、马来西亚和泰国合作研究报道一致[3]，考虑与孕产妇管理持续改进、规范分娩时抗生素的应用，使早发型败血症呈减少趋势有关[6]。早发型组胎膜早破、羊水粪染、孕妇产前感染、胎儿窘迫、产时窒息发生率均显著高于晚发型组，与李宏颖等[7]研究报道一致。此外，晚发型组中早产/低出生体重儿比例显著高于早发型组。晚发型败血症发生于出生3 d后，早产儿、低出生体重儿免疫系统发育更不成熟，肠外营养时间更长，住院时间更长，再加上静脉置管、有创呼吸机治疗等侵袭性操作，更易发生医院感染，因此早产儿、低出生体重儿更易发生晚发型败血症[8-9]。

表6 主要革兰阳性菌对常用抗菌药物耐药率Table.Antibiotic resistance profile of major gram-positive bacteria（n）

本研究显示，早发型和晚发型败血症都以革兰阴性菌感染为主。大肠埃希菌和B组链球菌是早发型败血症主要病原菌，与英格兰新生儿感染监测网络和美国国家儿童健康研究所和人类发展新生儿网络研究显示B组链球菌和大肠埃希菌是新生儿早发型败血症的主要病原菌一致[2，10]。而本研究中大肠埃希菌感染比例较B组链球菌高，可能是因为中国孕妇的B组链球菌定植率较欧美国家低，再加上近年来本院产前诊断中心开展孕妇孕晚期B组链球菌筛查和产时预防性使用抗生素等缘故。肺炎克雷伯菌检出率仅次于大肠埃希菌，且全部见于晚发型败血症，考虑与早产/低出生体重儿住院时间长、医院感染有关。肺炎克雷伯菌是晚发型败血症的主要病原菌，与相关文献报道一致[11]。

本研究大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌中多重耐药菌株比例分别为21.2%、75.0%、100%、16.7%。由于大肠埃希菌和B组链球菌是早发型败血症患儿的主要病原菌，兼顾这两种细菌，经验性可选用含酶抑制剂的青霉素类、第三代头孢菌素和碳青霉烯类，然而，考虑到后两类药长期使用易诱发多重耐药菌株的产生，因此首选含酶抑制剂的青霉素类，再根据临床表现及病原菌药敏检测结果调整抗生素。由于晚发型败血症中多重耐药菌检出率高，一般经验性选用含酶抑制剂的青霉素类、第三代头孢菌素和碳青霉烯类等抗生素。由于肺炎克雷伯菌对前两类抗生素耐药率高，因此该菌感染时首选碳青霉烯类。有研究指出，肺炎克雷伯菌是新生儿晚发型败血症的主要病原菌，并且是常见的革兰阴性多重耐药菌[12-14]；另据CHINET和上海的一项研究报道[15-16]，肺炎克雷伯菌是最常见的耐碳青霉烯类菌株，且近年来检出率呈上升趋势，均与本研究结果相符。MRCNS检出率高，考虑与抗菌药物的广泛使用有关。

对新生儿早发型和晚发型败血症病原菌分布及耐药性进行分析，可为临床采取有效的感染防控措施提供参考依据。MRSA、MRCNS、CRE、产ESBL等多重耐药菌检出率呈上升趋势，使控制医院感染和选用合适的抗生素成了临床难题，这值得临床工作者重视。随着本院新生儿科多重耐药菌株检出率呈上升趋势，已引起医院高度重视，建立多重耐药菌监测体系，并采取手卫生、消毒隔离、加强 “三管”（气管导管、导尿管、中心静脉置管）管理、合理使用抗生素等有效感染控制措施防止耐药菌株感染。

本研究属于回顾性病例对照研究，由于凝固酶阴性葡萄球菌相对毒力低、临床感染表现不显著，可能存在临床工作中误判其为污染等情况，所以存在低估凝固酶阴性葡萄球菌感染率的可能。