艾滋病相关恶性淋巴瘤83例临床治疗体会

闵海燕,李 侠,汪习成,楼金成,陶鹏飞,周奇文,杨欣平,董兴齐,李惠琴,杨建伟

(1.昆明医科大学附属传染病院/云南省传染病医院，昆明 650301；2.云南省第三人民医院，昆明 650011)

影响艾滋病患者结局的主要并发症或合并症包括机会性感染、肿瘤等。随着艾滋病患者越来越早地接受抗病毒治疗，以及临床对机会性感染的处理越来越规范，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染后免疫功能损伤导致的机会性感染已得到有效控制，但艾滋病相关肿瘤的诊治因疾病的复杂性存在困难，美国疾控中心定义的艾滋病相关肿瘤包括：卡波西肉瘤、宫颈癌和特异性非霍奇金淋巴瘤(NHL)[1]。艾滋病相关淋巴瘤(ARL)与发生于普通人群的NHL相比具有多种特征。COTE等[2]对美国多个地区有登记的艾滋病病例和恶性肿瘤病例的数据分析研究发现：诊断为艾滋病的患者3年内发生ARL的相对风险是非艾滋病患者的165倍。由于淋巴瘤的高度异质性及存在免疫缺陷背景，导致目前临床上ARL的治疗结果不甚理想。现将接受化疗为主的综合治疗的83例ARL进行分析，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性收集云南省传染病专科医院2010年10月至2018年12月确诊的ARL患者102例，其中接受化疗为主的综合治疗患者83例。所有患者均按《艾滋病诊疗指南第三版(2015版)》[3]经免疫印迹法(WB)确证HIV-1抗体阳性，并经病理活检诊断为淋巴瘤。统计患者的淋巴瘤的首发部位，确诊ARL时的实验室检查：包括CD4+T细胞计数、乳酸脱氢酶(LDH)、肝炎病毒学检测结果及淋巴瘤的病理分型等。

1.2评价方法 全部患者均按照2007年修订后的包含PET的淋巴瘤疗效标准[4],以末次化疗或放疗结束后行18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像术(PET-CT)、MRI、CT等影像学检查评价治疗效果。

1.3统计学处理 采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。从患者确诊至末次化疗或放疗结束后1个月进行疗效评价。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1实验室检查 CD4+T细胞计数小于50 cells/μL者8例(9.6%)，50～<200 cells/μL者44例(53.0%)，≥200 cells/μL者31例(37.3%)；LDH：正常14例(16.9%)，超过正常值69例(83.1%)；肝炎病毒学检测结果：14例患者同时合并乙型肝炎感染(16.9%)，其中乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性慢性乙型肝炎6例，HBeAg阴性慢性乙型肝炎7例，仅乙型肝炎核心抗体(HBcAb)阳性者1例。同时合并丙肝感染5例(6.0%)。乙肝、丙肝重叠感染2例。有4例患者进行了肿瘤组织二代基因测序，其中1例原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤患者发现NOTCH1突变。

2.2艾滋病相关恶性淋巴瘤亚型分布 本研究中最易并发的恶性淋巴瘤为NHL(94.0%)，霍奇金淋巴瘤(HL)仅占6.0%。最常见的淋巴瘤亚型为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，占所有淋巴瘤的74.8%，占所有B细胞NHL的86.0%，见表1。

2.3临床分期分组 据Ann Arbor-costwald 分期行临床分期分组Ⅰ期1例(1.2%)，Ⅱ期21例(25.3%)，Ⅲ期20例(24.1%)，Ⅳ期41例(49.4%)。无B症状组39例(47.0%)，B症状组(发热、盗汗、近6个月体质量下降大于10%)44例(53.0%)。体能状况评分(ECOG评分标准)：<2分23例(27.7%)，≥2分60例(72.3%)。

2.4治疗情况

2.4.1淋巴瘤化疗 弥漫大B细胞淋巴瘤、其他B细胞淋巴瘤类型评估患者情况采用R±CHOP(利妥昔单抗联合环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松)、R±DA-EPOCH(利妥昔单抗联合剂量调整的依托泊苷+强的松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素)方案，伯基特淋巴瘤采用Hyper-CAVD±R与MA±R(高强度的环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+地塞米松与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替应用)方案，NK/T细胞淋巴瘤采用P-GND(培门冬酶+吉西他滨+米托蒽醌+地塞米松)方案。1例弥漫大B细胞淋巴瘤早期复发患者采用R+GeMox(利妥昔单抗联合吉西他滨+奥沙利铂)方案。15例患者因初诊时大包块或肾脏、鼻咽部病灶接受了序贯放疗。75例患者采用标准剂量化疗，4例采用了高强度的Hyper-CAVD±R与MA±R交替。1例初治高危伯基特淋巴瘤，3例弥漫大B细胞淋巴瘤(其中1例为双表达DLBCL，1例双打击DLBCL)患者经化放疗达到完全缓解后序贯自体造血干细胞移植治疗。霍奇金淋巴瘤采用ABVD(阿霉素+博来霉素+长春花碱+氮烯咪胺)方案。

2.4.2艾滋病抗病毒治疗 有20例患者诊断淋巴瘤时已确诊HIV感染且服用抗病毒药物已超过1年，5例患者已确诊HIV感染但未服用抗病毒药物。58例HIV感染与淋巴瘤同时诊断的患者(58/83，69.9%)，视患者情况化疗同时启动抗病毒治疗，合并乙型肝炎的患者治疗过程中密切观察HBV DNA及肝功能的变化。抗病毒方案替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦或拉替拉韦钾。

2.5临床结果

2.5.1一般情况 仅31.1%的ARL患者在发现ARL前诊断了HIV感染，69.9%的ARL患者因淋巴瘤症状就诊后发现HIV阳性。淋巴瘤首发部位：原发结内：浅表淋巴结55例(66.3%)，腹腔淋巴结2例(2.4%)，咽扁桃体1例(1.2%)；结外器官：胃肠道12例(14.5%)，鼻咽部4例(4.8%)，睾丸3例(3.6%)皮下组织1例(1.2%)，牙龈1例(1.2%)，肺1例(1.2%)，肝脏1例(1.2%)，肾脏1例(1.2%)，脾1例(1.2%)。

对所有患者在治疗结束1个月内评价近期疗效，近期治疗总有效率56.6%，完全缓解率(CR)45.8%(38/83)，部分缓解率(PR)10.8%(9/83)。另外，评价5年随访的生存情况，失访患者6例(7.2%)；5年无事件生存3例，早期复发1例，治疗后再次达完全缓解；4例进行自体造血干细胞移植患者，其中3例完全缓解，1例双表达弥漫大B患者疾病进展，放弃治疗；死亡30例(36.2%)。

本组治疗患者中合并乙肝感染的14例(16.9%)。有9例使用了含利妥昔单抗的化疗方案，在化疗前1周或与化疗同时启动抗病毒治疗。9例患者治疗中及治疗结束后12个月均密切监测HBV DNA，没有发现乙肝再激活。

表1 艾滋病相关恶性淋巴瘤亚型分布

-:此项无数据

发现NOTCH1突变的患者为73岁原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤，常规标准剂量化疗无效，生存时间仅为8个月。

2.5.2并发症

2.5.2.1感染 83例患者在治疗过程中12例并发PCP(14.4%)，11例发生败血症(13.2%，埃希大肠杆菌4例，肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌各3例，日沟维肠杆菌1例)，3例疱疹病毒感染(3.6%)，9例肿瘤原发部位坏死感染(10.8%)，2例肺结核(2.4%)，5例肛周感染(6.0%)。其中1例肺炎克雷伯杆菌败血症同时合并细菌性肺炎，1例日沟维肠杆菌败血症同时合并肛周感染。共计27例患者发生感染(其中11例在多个化疗周期中均合并感染)，感染总发生率32.5%。所有发生感染的患者依照感染类型分别给予复方磺胺甲噁唑预防性口服(CD4+T细胞计数小于200 cells/μL重点监控)、抗细菌治疗、抗病毒、抗结核、局部换药等治疗。3例死于粒缺合并细菌性败血症，埃希大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌各1例。其余感染患者经及时抗感染治疗均痊愈。

2.5.2.2其他并发症 20例胃肠道侵犯(12例原发胃肠道，8例初诊时同时有胃肠道侵犯)的患者治疗过程中有2例发生肠穿孔，进行了手术治疗；3例出现消化道大出血，其中1例死于失血性休克；3例发生肠梗阻，保守治疗后缓解。

2.6预后单因素分析 单因素分析显示，83例艾滋病相关恶性淋巴瘤患者的预后与疾病分期、治疗过程中骨髓抑制程度相关(P<0.05)。而与年龄、临床症状、分组、乳酸脱氢酶水平、CD4+T细胞计数等无明显相关性(P>0.05)，见表2。

表2 83例艾滋病相关恶性淋巴瘤单因素分析结果

续表2 83例艾滋病相关恶性淋巴瘤单因素分析结果

a：与小于40岁比较；b：与CD4+T细胞计数大于或等于200 cells/μL比较

3 讨 论

恶性淋巴瘤是HIV感染者/艾滋病患者常并发的恶性肿瘤，临床表现复杂多样，易与机会性感染混淆。从本组资料中可以看到，ARL仍以浅表淋巴结肿大为首发症状，病理分型以NHL为主，而弥漫大B细胞淋巴瘤是艾滋病最常见的淋巴瘤亚型，这与国内非HIV人群淋巴瘤构成比有明显差异[5]。

83例均使用标准剂量或更强烈治疗方案，治疗的总有效率56.6%。RATNER等[6]对比低剂量与标准剂量的化疗在ARL患者应用显示：不良反应发生率相近，但完全缓解率分别为30.0%、48.0%。本组患者的完全缓解率为45.8%，化疗过程中分别有25.8%和54.2%的患者发生了0～2级或3～4级的骨髓抑制，而相比于0～2级，3～4级骨髓抑制的患者获得了更好的治疗应答(有效率42.8%vs.66.7%),提示在患者条件允许的情况下，应尽可能使用标准剂量的化疗，甚至使用更强烈化疗方案争取更高的缓解率、更低的复发率。王健红等[7]报道使用利妥昔单抗、Hyper-CVAD方案协同、序贯自体造血干细胞移植的短疗程、高强度治疗方式能提高伯基特淋巴瘤的总生存率与长期无事件生存。有1例年轻高危的伯基特淋巴瘤患者在Hyper-CAVD±R与MA±R方案交替化疗4个周期后复查PET-CT阴性，序贯进行了自体造血干细胞移植，目前随访已有44个月，持续缓解[8]。对于初治的年轻高危DLBCL患者行自体造血干细胞移植治疗是有效的，对于复发或难治性DLBCL患者来说自体造血干细胞移植仍是一个较好的挽救治疗选择，自体造血干细胞移植能改善初治非生发中心型患者的预后[9]。

有国外学者报道CD4+T细胞计数较高的患者使用含利妥昔单抗的化疗方案明显获益[10]，但SPARANO[11]的研究显示接受利妥昔单抗的ARL虽然缓解率提高、疾病进展率降低，但同时治疗相关感染率增加。文献[12-13]显示：含利妥昔单抗的化疗虽提高了肿瘤对治疗的应答，但同时增加了治疗性相关死亡。本组有8例CD4+T细胞计数低于50 cells/μL的CD20+的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，其中5例使用了含利妥昔单抗的治疗方案，4例获得完全缓解。本组患者中，接受含利妥昔单抗的化疗的患者并没有观察到感染风险的增加，也未发现治疗相关性死亡。因此，认为对于CD4+T细胞计数小于50 cells/μL、CD20+的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，含利妥昔单抗的化疗是否有获益值得临床关注。

本组患者单因素分析显示，83例艾滋病相关恶性淋巴瘤患者的预后与疾病分期、治疗过程中骨髓抑制程度相关，而与年龄、疾病分组、乳酸脱氢酶水平、CD4+T细胞计数等无明显相关性，与非HIV感染者有差别[14]，是否因病例数偏少造成差异，还需再进一步积累临床病例。而CD4+T细胞计数水平并未显示与预后有明显相关，表明即使初诊时ARL患者免疫功能受损也可以通过积极有效的整体治疗获得缓解。

有文献报道，高达60%的肿瘤患者在接受化疗时会发生HBV再激活，其中以淋巴瘤患者的HBV再激活率最高[15]。本组合并乙肝感染且使用了含利妥昔单抗的化疗方案的患者抗病毒同时兼顾乙肝、HIV的治疗，有效预防了HBV再激活[16-17]，没有发生HBV再激活。

SCHMITZ等[18]鉴定出4种基因亚型的DLBCL，对4种亚型的5年生存率预测结果分别是26.0%(MCD)、36.0%(N1)、65.0%(BN2)和68.0%(EZB)，用于初诊时区分标准治疗受益和预后不良患者，从而选择靶向治疗，为靶向治疗的临床试验提供参考[19]，从而改变患者预后。随着时间的延续，本研究可计算的2年生存率、5年无事件生存率将会得到结果，希望通过后续的努力，让更多的艾滋病相关淋巴瘤患者获得长期无病生存。