肾移植术后继发尿路感染的回顾性分析*

邓 聪，康嘉乐，林梅双，周 强

(广州医科大学附属第二医院检验科，广州 510260)

肾移植是治疗终末期肾病的最好方法。由于术后需要长期使用免疫抑制剂，肾移植术后的患者往往有很高的感染风险。感染是移植后造成患者死亡的第2大最常见的原因，而其中最常见的是尿路感染(urinary tract infection,UTI)[1-3]。肾移植患者术后发生的UTI以前常常被认为是良性疾患，而近年来的研究表明，移植术后UTI的发生会导致移植肾功能受损，甚至增加患者死亡的风险[4-5]。近年来，随着抗生素在临床的广泛使用，致病菌日益增长的耐药率使得肾移植术后UTI的治疗也变得更加棘手。肾移植术后发生UTI的危险因素尚无定论。因此，本研究对肾移植术后患者继发UTI进行回顾性分析，探究肾移植术后UTI的发生率、病原体谱及多重耐药菌比例、UTI发生的危险因素及其对肾功能的影响，以期为肾移植术后UTI的防治提供新的视角和策略。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年8月至2017年8月在广州医科大学附属第二医院器官移植科接受肾移植的患者共332例,其中胰肾联合移植术5例，因血管性排斥移植失败1例，缺乏完整随访资料18例，最终纳入研究的患者共308例。其中男203例，女105例，年龄10～76岁，平均(43.50±12.69)岁；尸体肾移植293例，活体肾移植15例。围术期使用抗胸腺淋巴细胞免疫球蛋白(ATG)、ATG联合单剂CD25单克隆抗体(舒莱)等诱导免疫抑制。术后常规应用他克莫司(TK)或环孢素(CsA)+吗替麦考酚酯+糖皮质激素三联免疫抑制方案。术中常规放置输尿管内支架管(双J管)行输尿管膀胱内引流，大部分患者均在术后5～6 d拔除导尿管后自行排出双J管，未能排出者嘱1～2个月后返院膀胱镜下拔除。

1.2方法 所有患者均随访1年以上(研究日期截至2018年8月)。记录患者住院及随访期间所有尿液培养、药敏试验、肌酐和肾小球滤过率估算值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)及相关病例资料。UTI诊断标准[6]：无症状菌尿，缺乏典型临床症状，尿培养结果阳性(≥1×105CFU/mL)；下尿路感染，尿培养结果阳性(≥1×105CFU/mL)伴有排尿困难、尿频尿急、耻骨上疼痛、血尿等典型症状，但不具有上尿路感染症状；上尿路感染，尿培养结果阳性(≥1×105CFU/mL)，伴发热、肾区疼痛、乏力和寒战等症状。肾盂肾炎及UTI引发的菌血症均纳入上尿路感染。2周内培养出同一种菌且具有同样的抗菌药物敏感性，认为是同一次感染。肾功能受损诊断标准[7]：与基线值(移植后30 d内的测定值)相比，肌酐测定值升高2倍或eGFR值下降超过25%。

2 结 果

2.1UTI发生率 术后平均随访(504.84±99.78)d。随访期内308例患者肾移植术后共开展有记录清洁中段尿培养548次，其中69例(22.40%)患者发生UTI 173例次。173例次UTI中无症状菌尿90例次(52.02%)，下尿路感染53例次(30.64%)，上尿路感染30例次(17.34%)；术后6个月内发生UTI 140例次(80.92%)，6～12个月发生UTI 19例次(10.98%)。

2.2UTI分离病原菌谱及多重耐药菌情况 173例次UTI经尿液培养后分离的致病菌中大肠埃希菌69株(39.88%)，肠球菌属31株(17.92%)，克雷伯菌属24株(13.87%)，真菌10株(5.78%)，假单胞菌属9株(5.20%)，肠杆菌属7株(4.05%)，其他23株(13.29%)，见图1。其中产超广谱 β-内酰胺酶(Extended spectrum beta-lactamase,ESBLs)大肠埃希菌38株，占所有分离的大肠埃希菌株的55.07%，产ESBLs肺炎克雷伯菌8株，占所有分离的克雷伯菌属的33.33%，耐万古霉素肠球菌0株。

图1 肾移植术后UTI患者分离病原菌谱

2.3UTI发生的危险因素分析 对年龄、性别、糖尿病(包括移植前存在和移植后发生的糖尿病)、高血压、乙型肝炎、泌尿系统梗阻(包括机械性和动力性梗阻：前列腺增生、输尿管梗阻、膀胱功能障碍和膀胱输尿管返流)、供体来源、免疫诱导方案、免疫抑制方案、双J管留置时间、急性排斥反应的发生与UTI之间的关系进行单因素分析，显示女性、糖尿病、泌尿系统梗阻及双J管留置时间延长是发生UTI的危险因素(P<0.05)。Logistic多因素回归分析发现，女性、糖尿病、泌尿系统梗阻及双J管留置时间延长均是肾移植术后UTI发生的独立危险因素，见表1。

2.4UTI对肾功能的影响 UTI组患者肾功能受损10例(14.49%)，非UTI组28例(11.72%)，两组差异无统计学意义(χ2=0.382，P=0.537)。

表1 两组患者发生UTI的危险因素分析

3 讨 论

UTI是肾移植术后最常见的并发症之一。近年来，随着多重耐药菌检出率的逐步上升，肾移植术后UTI呈现难治性、复发性等特点，其存在是否致患者移植肾功能受损、移植肾失功甚至威胁患者生命仍有争议[4-5]。

本研究中，肾移植患者随访期内UTI发生率为22.40%，且多集中在肾移植术后半年内。既往文献报道中，肾移植术后UTI的发生率差异较大(10.0%～98.0%)[3]，主要是由于研究设计不同，例如随访时间不同、尿液培养送检频率不同，以及UTI诊断标准的不统一。既往报道中，部分研究者将无症状菌尿排除在UTI诊断之外[8]。而在本研究中，笔者将无症状菌尿也纳入了研究范围，因为无症状菌尿是肾移植患者术后UTI最常见类型，其不仅有发展为症状性UTI的风险，还与肾盂、肾炎及移植后急性排斥有关[9]。本研究也证实无症状菌尿在肾移植患者术后发生UTI占比最高(52.02%)，这可能与大量免疫抑制剂的使用及患者出于自我保健意识自行服用抗菌药物等使肾移植患者UTI临床表现往往并不典型有关。SILIANO等[10]的研究显示，肾移植术使患者患肾盂、肾炎的风险增加了3倍，这与本研究中较高的上尿路感染发生率(17.43%)相符。对于普通人群而言，根据年龄和性别的不同，UTI发生率为2%～8%[6]，本研究中肾移植患者术后UTI的发生率明显高于普通人群，这可能与患者特殊的免疫状态(移植术后免疫抑制剂的大量使用)、双J管的置入和留置导尿管等侵入性操作有关。

本研究显示肾移植术后UTI的病原体谱与普通人群大致相似，大肠埃希菌仍然是位于首位的致病菌，其后依次为肠球菌属和克雷伯菌属。这与ARIZA-HEREDIA等[6]和LIM等[11]的研究结果基本一致。由于致病菌谱以肠道来源的细菌为主，因此未获得培养结果前，可以选用覆盖肠源性细菌的抗生素。而在AK等[2]和BODRO等[7]的研究中，肾移植术后UTI位于前3位的病原体分别是大肠埃希菌、克雷伯菌属和假单胞菌属。值得注意的是，本研究中肾移植术后UTI患者具有相对较高的真菌感染率(5.78%)，这可能与大量免疫抑制剂的使用导致患者免疫力降低有关。

尽管近年来在移植术后早期预防性应用抗生素切实有效地减低了UTI的发生率，但发生率的下降并未降低UTI的相关风险，由此引发的另一个问题是耐药菌比例的逐年上升[12]。在本研究中，虽未发现耐万古霉素肠球菌，但产ESBLs大肠埃希菌阳性率(55.07%)超过一半，产ESBLs肺炎克雷伯菌阳性率(33.33%)超过三分之一。多重耐药菌引发的UTI不但治疗难度大且易复发，ALEVIZAKOS等[13]的研究显示，肾移植术后感染产ESBLs肠杆菌科细菌的患者UTI复发的风险是未感染者的3倍。因此，在临床上对肾移植术后UTI的治疗必须重视尿液培养及药敏的送检，经验用药在效果不佳时，必须根据培养和药敏结果更换合适的给药方案，尽快控制感染，避免抗菌药物使用不当导致细菌耐药的发生。治疗多重耐药菌感染时，推荐采取早期足量、联合治疗方案，待连续两次尿液培养结果均为阴性时，方能考虑停药，避免感染复发。

在对肾移植术后UTI发生的危险因素的研究中发现，女性、并发糖尿病、泌尿系统机械性和动力性梗阻及双J管留置时间延长是UTI发生的独立危险因素。女性是肾移植术后UTI发生的高危人群，这可能与女性特殊的泌尿道解剖结构有关。糖尿病患者的尿液含糖量较高，这为细菌的繁殖提供了良好的环境，此外，糖尿病患者容易继发神经源性膀胱，导致尿潴留，这些都进一步增加了糖尿病患者发生UTI的风险。本研究中泌尿系统机械性和动力性梗阻包括前列腺增生、输尿管梗阻，膀胱功能障碍和膀胱输尿管返流。其中引起输尿管梗阻的原因包括结石、输尿管或输尿管膀胱吻合口狭窄。移植输尿管与膀胱吻合时，尽管术中已采用避免返流的吻合方式，但仍无法完全避免返流的发生。这些患者下尿路本身或术后继发的解剖学或功能上的异常，最终导致的结果都是尿潴留和尿返流，尿潴留有利于细菌繁殖而尿返流可以造成UTI反复发生。术中常规放置双J管可显著降低尿瘘和输尿管梗阻的发生率，但放置了双J管后，膀胱与肾盂直接相通，大大增加了发生UTI的概率。此外，未能自然排出双J管的患者需要返院在膀胱镜下拔除，这种侵入性操作也是增加UTI发生的概率原因之一。因此，对于女性、糖尿病及患者本身或肾移植手术继发泌尿系统梗阻的患者，在术后护理和随访中必须警惕肾移植术后UTI的发生，此外，尽早拔除双J管，缩短双J管留置时间可以降低UTI的发生率。CAMARGO等[14]的研究显示，老年人、急性排斥反应及尸体肾移植是肾移植术后UTI发生的危险因素，而在本研究中并未发现年龄、急性排斥反应的发生及供体来源与肾移植术后UTI的发生之间的相关关系。考虑到部分尸体肾供者在生前可能已经处于感染状态，尸体肾移植术后，往往会提高预防应用抗生素的级别，这可能是近年来导致尸体肾移植术后UTI感染率并未明显增加的原因。此外，在本研究中并未发现高血压、乙型肝炎、不同的免疫诱导剂(单独使用ATG或者采用ATG+舒莱联合诱导)、不同的免疫抑制方案(TK或CsA+吗替麦考酚酯+糖皮质激素)与术后UTI的发生之间的相关关系。

关于肾移植术后继发的UTI是否影响移植肾功能甚至进一步引起移植肾失功乃至患者死亡，目前仍有争议。既往大部分回顾分析的结果证实UTI并不影响移植患者术后的肾功能[14-15]，但ABELING等[4]和OOMS等[5]的研究表明，移植术后UTI的发生会增加移植肾功能受损、移植肾失功甚至患者死亡的风险。本研究中，回访期内UTI组与非UTI组肾功能受损并无明显差别，UTI并未明显影响患者的肾功能。

综上所述，UTI是肾移植术后最常见的并发症，发生率远高于普通人群，其病原体谱仍与普通人群相似。多重耐药菌感染率的上升是临床上必须严重关切的问题，应重视尿液培养和药敏的送检，合理应用抗生素避免耐药菌的产生。女性、糖尿病、泌尿系统梗阻及双J管留置时间延长的患者是肾移植术后UTI发生的高危人群。UTI的发生对患者的肾功能并未产生明显影响。值得注意的是，由于回顾性分析本身的局限性，肾移植术后UTI的发生，尤其是多重耐药菌感染引发的UTI，其诱发的危险因素、对患者肾功能及远期生存率的影响，还需要多中心、更大样本量、更长回访周期的进一步研究。