内镜黏膜下剥离术后溃疡愈合影响因素的研究进展

杨 娟，傅 燕，石保平，胡宜涛，袁 佳，向培正，彭 玲

昆明医科大学第二附属医院消化内科，云南 昆明 650101

近年来，随着内镜技术的不断进步，消化道早期病变的检出率也不断提高，对于此类病变的治疗，最早通过内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)进行，内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)是在其基础上发展而来的，其能够更加完整的对病灶进行切除，可以保留完整组织送检，降低病变的复发率，目前被首选为黏膜层消化道病变的治疗方式[1]。但因其切除面积大，术后医源性溃疡也更大更深，针对此类溃疡的药物研究甚多，但就影响医源性溃疡愈合的多因素多层次研究还很欠缺。本文旨在梳理整个围手术过程影响医源性溃疡愈合的因素，探究目前存在的问题和争议。

1 ESD术后溃疡与消化性溃疡的区别

ESD术后溃疡因其符合溃疡的定义而在治疗上与消化性溃疡大致相同，但其发生常为机械性损伤，病理上往往炎性渗出物及纤维性组织增生均较少，也常不伴高酸状态。同时，人工溃疡大小、部位及深度也不一，通常取决于病变部位、病灶深度及术中一系列可变因素。而且许多接受手术的患者常年龄较大，基础情况多样，明显较消化性溃疡复杂。可见研究ESD术后溃疡愈合的影响因素十分必要。

2 术前影响因素

2.1 术前抗凝治疗出血是ESD的严重并发症，减少手术出血，保证溃疡修复过程充足的血供，能有效促进术后溃疡的愈合。很多有血栓风险的高危患者因长期接受抗栓治疗，ESD手术出血风险大。DONG等[2]回顾分析多项研究均表明，抗栓治疗是ESD术后出血的独立因素，术前停用抗栓药物有其必要性，并指出术后1周内恢复用药和华法林过渡治疗会增加出血风险，但小剂量阿司匹林对出血无影响。术前停用此类药物已纳入共识[3]，建议阿司匹林、氯吡格雷及华法林内镜操作前至少停用5 d，低分子肝素可用至内镜操作前24 h停药，对于血栓栓塞高危的患者建议持续应用小剂量阿司匹林。术后恢复抗栓治疗的时机，有研究报道，在术后2 d复查内镜无出血可恢复，结果术后出血的风险大大增加[4]。因此不建议ESD术后过早恢复服用抗栓药物，但具体时机无统一标准，应视心脑血管血栓、栓塞的风险而定。

2.2 抗幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)治疗H.pylori是引起慢性胃炎、消化性溃疡甚至胃癌的主要因素，抗H.pylori治疗与胃部病变治疗效果密切相关。近年来，国际上对H.pylori感染是否影响ESD术后溃疡愈合有大量研究和报道，LIM等[5]报道，抗H.pylori治疗不影响ESD术后溃疡愈合。但HUANG等[6]的研究发现，H.pylori感染与ESD术后溃疡的复发显著相关(复发率2.1%)，并指出其原理可能为H.pylori感染所致的炎症超越ESD瘢痕的防御机制，从而延缓ESD术后溃疡的缩小。更有报道称，H.pylori感染增加早癌患者ESD术后异型细胞复发的风险，根除H.pylori可减少异型细胞复发[7]，提高早癌的检出率。并有研究[8]指出，ESD术后早期(≤2周)对比中期(2～8周)、晚期(>8周)根除H.pylori可达到更高的根除率(90.0%vs76.2%vs72.4%，P<0.001)。同时四联疗法在H.pylori根治率、溃疡愈合率、溃疡愈合质量明显优于三联疗法[9](92.86%vs75.0%、83.33%vs60.0%、64.29%vs40.0%，P<0.05)。

2.3 术前抑酸治疗对术前使用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)能减少ESD相关性出血，增加溃疡愈合率的说法一直存在争议。国人研究[10]显示，术前使用PPI只能提高术前胃内pH值，减少术中出血(2.7%vs16.6%，P<0.05)，对术后迟发型出血差异无明显统计学意义(8.11%vs5.56%，P>0.05)，但可明显改善术后1周内溃疡的分级，复查胃镜均无ForrestⅡa、Ⅱb溃疡。MYUNG等[11]的研究报道，ESD术前使用PPI虽不能显著降低术后出血风险，但能促进医源性溃疡的愈合(溃疡愈合率：59.3%vs23.6%，P<0.001)。NISHIZAWA等[12]仅得出减少出血的结论，对远期溃疡的愈合未作进一步研究。但目前指南[3]不推荐术前常规使用PPI，多基于对出血影响的考虑，对于溃疡愈合的影响鲜有提及。还需更多高质量的研究更全面地分析其对ESD术后的总体获益情况。

除此之外，术前积极控制血压；调整血糖稳定达标；术前准确预判，排除存在纤维化及溃疡的病变[5]等，均有利于术后溃疡创面的修复。

3 术中影响因素

消化道管腔十分薄弱，操作中稍不慎将导致溃疡创面的过度电凝及透壁性电凝损伤而导致穿孔及溃疡延迟愈合。由此SUMIYAMA等[13]2007年第1次提出了经内镜钝性分离的概念，通过术中反复行黏膜下注射将病灶充分抬起，与肌层分离，有利于ESD完整地切除病灶，减少并发症的发生，为创面修复创造条件。早期常用的注射剂有生理盐水、甘油果糖、甘露醇、高渗葡萄糖等。对比发现其维持隆起的效果无明显差异[14]，组织吸收均较快。这些材料常价格低廉，易获得，但其对组织有一定的损伤作用，如生理盐水常致水肿和充血，高渗溶液的致炎及纤维化作用。目前一些正在研究的新兴材料，如碳化硅-8000、LiftUp凝胶、海藻酸钠凝胶及PLGA-PEG-PLGA热致水凝胶[15-18]等，往往具有更好的隆起效果而无组织损伤，此外还具有一些特殊作用，如压迫止血、抗炎、形成保护屏障及提供溃疡愈合的细胞外基质等，但其存在价格昂贵、不易储存、注射困难或不良反应明显等缺点，寻求最佳的黏膜下注射剂还需更多研究。

同时术中有意识地减少病灶剥离面积、缩短手术时长及妥善处理好创面上裸露的血管及切缘的血管残端，促进术后溃疡愈合[19]。

4 术后影响因素

4.1 术后创面喷洒材料病灶剥离后，黏膜下组织暴露，人为在创面上喷洒一些物质能在起到物理屏障作用的同时达到治疗的效果。目前常用的喷洒材料包括纤维蛋白胶、聚羟基乙酸膜、凝血酶、医用胶、硫糖铝及一些中药等。研究报道[20]，纤维蛋白胶因其形成的凝胶薄膜可对溃疡部位裸露的血管起到保护作用，可改善溃疡面的血供，促进修复。国内有团队[21]将羟基聚乙酸膜用于ESD术后创面覆盖，证实可促进创面愈合。TSUJI等[22]将纤维蛋白胶和聚乙酸膜联合用于ESD创面覆盖明显减少术后并发症的发生。其他几种喷洒材料原理同为减少创面出血及覆盖作用以期达到修复创面的效果。创面喷洒材料品种、疗效多样，需进一步的研究对比。目前用于喷洒的材料常为液体及胶状物，前者常因其流动性不易停留于病灶表面，需反复喷洒造成浪费，而胶状物又容易滞留于孔道内，造成堵塞。粉剂因其对黏膜吸附力强，易覆盖在溃疡表面，形成较厚的保护膜，作用时间持久，使用后清洗也较方便，有望成为使用面更广泛的喷洒材料。

4.2 术后药物治疗

4.2.1 PPI和H2受体拮抗剂：PPI用于ESD术后溃疡修复已有大量研究，均证实抑酸治疗有利于加速溃疡愈合。PPI用于术后抑酸治疗一般推荐使用疗程为4～8周，给药方式不受限制[23]。KAJIURA、LEE等[24-25]研究均发现，抑酸治疗的疗程主要与溃疡面积有关，当创面>4 cm时，8周疗程使溃疡愈合更彻底(83.3%vs42.6%，P<0.01)，但对于<4 cm的创面，4周与8周疗程差异无显著统计学意义。KO等[26]研究显示，并且全量及半剂量抑酸剂对术后4周、8周溃疡愈合的效果差异无显著统计学意义。但上述研究样本量较小，多为回顾性研究，证据级别不高，为稳妥起见，目前仍推荐按标准剂量给药。H2受体拮抗剂也是临床上常用的抑酸剂，TAKAYAMA等[27]指出对于较小的ESD术后溃疡的愈合，PPI与H2RA之间的疗效差异无统计学意义。但一项纳入5项RCTs研究的Meta分析[28]证实，虽然两组促进溃疡愈合的作用差异无统计学意义，但PPI在预防迟发出血方面优于H2RA。西班牙内镜学会在指南[29]中还是推荐PPI用于ESD术后抑酸的首选药物。

4.2.2 不同联合用药的疗效对比：KAKUSHIMA等[30]报道ESD术后使用8周标准量PPI治疗后，仍有6%～7%的出血率，表明单用PPI并不能使溃疡完全愈合。由此衍生联合用药的概念。目前针对ESD术后溃疡的联合用药最多为PPI加用黏膜保护剂，如瑞巴派特、依卡倍特、硫糖铝、替普瑞酮、聚普瑞锌等。国内两项Meta分析[31-32]纳入近年国外多项RCTs实验，病例数超千例，均证实了联合用药优于单独使用PPI，不论疗程是4周还是8周，都取得了显著的疗效。

ESD作为目前一项新兴技术，正在被越来越多的人所接受和应用，术后人工溃疡的愈合直接关系其技术的发展。除严格把握适应证外，术前应将患者的生理机能调整至最好，控制血糖、血压，尽量避免使用抗凝药物，有H.pylori感染的患者尽量使用四联方案根除后再行手术治疗，术前PPI的使用尚存争议。术中选用抬举时间长的注射剂，最大程度减少出血、穿孔及不必要的加大创面。手术结束时，有条件的患者可适当使用目前一些新兴的喷洒剂覆盖创面。术后药物治疗是必然的，首选PPI作为一线药物，疗程和剂量可视创面大小而定，适当的联合用药能取得令人满意的效果。