中性粒细胞与淋巴细胞比值和血小板与淋巴细胞比值在消化系统肿瘤中的应用进展

王冬燕，朱 昌，陈 玮，周建军，赵 严

1.同济大学附属第十人民医院消化内科，上海200072； 2.上海同济大学医学院附属东方医院转化医学研究中心肿瘤干细胞研究所

随着人们生活环境的变化及各种致癌因素接触机会的增加，恶性肿瘤的发生率也逐渐升高。消化系统肿瘤是临床最常见的恶性肿瘤之一，目前在我国恶性肿瘤病死率排名中，胃癌和肝癌分别位于第2位和第3位，肠癌、胰腺癌患病率亦显著上升[1-3]。高的患病率与病死率不仅让患者的生活承受巨大的负担，也给整个社会医疗系统带来了巨大的压力。

最初在19世纪，基于观察到肿瘤经常发生在慢性炎症部位且炎症细胞存在于来自肿瘤的活检样品中[4]，发现癌症和炎症之间存在密切联系。随着肿瘤生物学的不断发展，基于一系列从流行病学到分子学研究结果，已经引起人们普遍认为炎症与癌症有关[5-7]。简而言之，就是炎性细胞通过各种途径与肿瘤互相作用，重塑肿瘤微环境、促进肿瘤血管生成及加强肿瘤增殖、侵袭能力。

目前提出了相关简化的炎症指标，包含血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)和格拉斯哥预后评分[8-10]，以便于全身炎症反应的测量。相关研究提示，中性粒细胞产生的细胞因子和趋化因子，促使肿瘤微环境改变[11]，对致癌过程产生关键性影响，炎症细胞的募集和活化也受到影响。另外，从中性粒细胞分泌的活性氧物质和蛋白酶等一切物质，在对肿瘤细胞增殖的调节、血管的生成和转移方面具有确定的和特定的作用。虽然有证据表明，中性粒细胞在体内具备显著的原癌能力，但最近的研究表明，中性粒细胞能够显示出对肿瘤的细胞毒性作用[12]。NLR可反映中性粒细胞和淋巴细胞计数的相对变化，NLR升高表明中性粒细胞计数的相对增加或淋巴细胞计数的相对减少，这种趋势打破二者平衡状态，致使机体的抗肿瘤能力下降，肿瘤抗原诱导的免疫耐受, 导致抗原无法被抗原提呈细胞识别，肿瘤细胞逃逸，可以为肿瘤的转移与浸润提供条件[13]。而PLR升高则同样反映了血小板计数的相对增加或淋巴细胞计数的相对减少。血小板可以释放一些生长因子，如血小板衍生生长因子、血小板反应蛋白和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、凝血酶敏感蛋白-1(Thrombospondin-1，TSP-1)等，加快肿瘤细胞黏附增长，在促进肿瘤的血行播散，刺激肿瘤细胞浸润及增强肿瘤血管新生能力过程中也发挥重要的作用[14]。

1 NLR和PLR与胃癌

胃癌是当前引起肿瘤相关死亡的最常见的一类恶性肿瘤，据统计我国每胃癌发病例数约70万，其发病例数仅次于肺癌，但高于食管癌及肝癌，因胃癌而死亡的总例数约50万，同样仅次于肺癌，位居肿瘤死亡率排行第2位[15]。研究表明，NLR可能与胃癌的预后有关[16]，但结果仍存在争议。ZHANG等[17]进行了一个关于NLR与胃癌预后的荟萃分析，他们调查了2个医学数据库，即PubMed和Embase，从胃癌患者的总生存期(overall survival，OS)、无病生存期(disease free survival，DFS)和无进展生存期(progression free survival，PFS)的研究中收集数据。结果显示，10项研究(n=2 952)评估了NLR作为结果预测因子的作用，治疗前NLR较低的患者的OS、DFS明显更好，汇总风险比(hazard ratio，HR)分别为1.83(95%CI：1.62～2.07)和1.58(95%CI：1.120～2.210)。对于PFS，治疗前NLR的HR为1.54(95%CI：1.220～1.950)。SHIMADA等[18]通过多变量分析评估术前NLR在原发性胃癌患者中的临床意义，发现高NLR患者的5年生存率明显低于NLR低的患者(57%vs82%，P<0.001)。对影响生存的临床病理因素的单变量和多变量分析显示，高NLR、肿瘤深度、阳性淋巴结、远处转移、腹膜转移、低分化类型和高血小板计数是降低存活率的重要风险因素。在多变量分析中，在调整肿瘤分期后，高NLR是降低生存率的独立危险因素(P=0.003，HR=1.845，95%CI：1.236～2.747)，表明术前高NLR可用于鉴别原发性胃癌切除术后预后不良的患者。WANG等[19]关于PLR在预测转移性胃癌一线化疗反应中的作用研究，利用ROC曲线分析选择PLR预测化学治疗反应的最佳截断值，发现低PLR组的疾病控制率显著高于高PLR组(91.3%vs76.1%，P=0.002)，因此治疗前PLR是转移性胃癌患者的一线化疗反应的独立危险因素，并且低PLR组OS明显长于高PLR组(13.4个月vs9.2个月，P=0.020)，多变量生存分析亦显示，PLR与OS有显著相关性(HR=1.002，95%CI：1.000～1.003，P=0.020)。综上文献表明，治疗前NLR和PLR可预测消化道肿瘤放化疗效果、肿瘤进展、复发风险及生存期。但由于不同研究中所设定的NLR和PLR分界值不同，且纳入疾病阶段不同的患者和接受手术或非手术治疗的患者，导致研究间的异质性，因此更多的研究仍有待进一步完善。

2 NLR和PLR与肝癌

我国是肝癌大国，全球每年一半以上的新发肝癌病例发生在中国[20]。我国的肝癌患者多具有肝炎和肝硬化背景，这与肿瘤的治疗方式选择和预后密切相关。PENG等[21]对219例接受肝切除术的HBV相关性肝癌患者的临床资料进行回顾性分析，发现高ΔPLR组(≥2.875)明显较低ΔPLR组5年无复发生存率低(22.8%vs55.4%)。多变量分析显示，PLR是接受肝切除的HBV相关性肝癌患者OS(P<0.001，HR=5.452，95%CI：2.592～11.467)和RFS(P<0.001，HR=2.191，95%CI：1.461～3.288)的独立预后因素。XU等[22]回顾性分析178例接受经动脉导管化疗栓塞术的肝细胞癌患者发现高NLR组 (NLR>1.85)明显较正常NLR组(NLR≤1.85))平均生存时间短(8个月vs17.5个月)；NLR正常组比NLR升高组患者的1、3、5年OS均高(分别为57.3%vs42.1%，44.1%vs19.6%，27.2%vs9.5%，P<0.001)；其多因素分析表明，NLR可作为预测肝细胞癌用经动脉导管化疗栓塞术治疗预后结局的独立因素。上述研究提示，高NLR和PLR与晚期肝癌患者的一般情况及晚期肿瘤进展密切相关。因此，NLR和PLR可以作为晚期肝癌患者的预测和预后评估指标[23]，也可用于为晚期肝癌患者确定治疗策略或临床化疗方案提供依据。

3 NLR和PLR与结直肠癌

流行病学显示，结直肠癌的发病率和病死率总体仍呈上升趋势，其在恶性肿瘤发病和死亡构成中分别居第3位和第5位，发病率和死亡率均为男性高于女性，性别比为1.17∶1。结直肠息肉被认为是结直肠癌发生的癌前病变，特别是腺瘤性息肉癌变率较高。STOJKOVIC LALOSEVIC等[24]通过对300例结直肠癌患者和健康人群进行血检分析，ROC显示与健康人群相比，NLR和PLR在结直肠癌患者中具有高诊断效率，临界值分别为2.15(AUC = 0.790，95%CI：0.736～0.884，灵敏度74.1%，特异度73%)和123(AUC=0.846，95%CI：0.801～0.891，灵敏度73.5%，特异度80%)。KRAKOWSKA等[25]分析295例晚期结直肠癌患者接受一线姑息性化疗的数据库，高NLR和高PLR与较短的存活率相关(HR=1.88，P<0.0001；HR=1.39，P=0.0054)，但PLR相对于NLR，仅观察到PFS较不显著趋势(HR=1.25，P=0.07；HR=1.55，P=0.0004)。CAPUTO等[26]回顾性分析手术切除的T1结直肠癌患者的NLR和PLR，并对淋巴结阳性和阴性患者进行分析，显示NLR<3.7与T1结直肠癌患者淋巴结转移风险较低有关。PEDRAZZANI[27]对NLR和PLR及血小板计数作为R0结直肠癌切除术后长期预后的因子评估，发现在AJCC/UICC TNM阶段Ⅰ～Ⅳ中有高NLR且患有癌症的患者中存活率似乎更差，尽管如此，多变量分析中未确定其与癌症相关的生存率有预后价值，因此大量的研究需要进一步进行。

4 NLR和PLR与胆囊癌

胆囊癌是胆道系统比较常见的恶性肿瘤之一，我国胆道恶性肿瘤发病率为3.64/10万，平均死亡率为2.76/10万，居消化道恶性肿瘤的第6位。LIU等[28]探讨基于炎症的循环生物标志物在胆囊癌中的诊断作用，发现白蛋白与纤维蛋白原比值(ratio of Alb-to-fib，AFR)联合淋巴细胞和NLR或肿瘤标志物CEA和CA199可有效区分胆囊癌与健康及息肉患者。ZHANG等[29]回顾性研究145例胆囊癌患者，临床资料显示与低NLR组和低PLR组相比，高NLR组和高PLR组的5年生存率降低(P<0.05)。肿瘤分化程度、nevin分期、TNM分期、手术方式、NLR、PLR、CA199均与患者的中位生存期相关(P<0.01)；多因素预后分析显示，NLR、nevin分期、手术方式是影响预后的独立因素(P<0.05)。TAO等[30]通过研究NLR、PLR在胆囊癌肝脏受累中的预后意义，单变量分析显示，TNM分期、NLR、PLR与胆囊癌肝功能受累的生存率降低显著相关，而多变量分析显示晚期TNM分期(P<0.001)和术前NLR升高(P=0.002)与较低的中位生存期显著相关，这些研究结果表明，术前NLR可能是评估胆囊癌肝脏受累预后的独立预后因素。通过以上研究显示，NLR和PLR显著与胆囊癌预后相关，但能否作为其预后不良的独立因素，目前仍存在争议。

5 NLR和PLR与胰腺癌

胰腺癌是当今第七大致死性恶性肿瘤，预后很差，5年生存率<5%，目前对胰腺癌的治疗进展方面较少，主要以分子靶向治疗为主[31-32]。因此更好地了解与此疾病相关的风险因素和症状及对于向卫生专业人员和一般人群提供潜在的预防、早期检测措施及预后判断至关重要，目前迫切需要鉴定可以从筛查中获益的高风险患者，例如胰腺上皮内瘤、导管内乳头状黏液性肿瘤和黏液性囊性肿瘤，但尚无可接受的筛查实验。OH等[33]对7 105例胰腺癌患者进行一项关于炎症标志物表达水平与预后之间的荟萃分析，在肿瘤分期较低和接受手术的患者中经常发现高NLR。高NLR与PLR水平与低存活率有显著相关性(分别为HR=1.737，95%CI：1.502～2.009；HR=1.143,95%CI：1.037～1.259)。NLR和PLR对接受放化疗的患者无预后价值。而CHAWLA等[34]的研究显示，治疗前NLR和PLR不能预测可切除胰腺癌的存活率，这可能与纳入标准不同及多变量生存分析中其他因素的增加有关。因此需要日后加大研究胰腺癌详尽信息来明确NLR和PLR的意义价值。

6 展望

综上所述，NLR和PLR作为全身炎症指标，已被证实是不同类型肿瘤的生存指标，作为临床检验的常用指标，简单从价格低廉的血常规数据即可计算，不用额外支出，与既往的肿瘤标志物相比操作更方便，可重复性强，患者有较好依从性，在疗效预测、判断预后及肿瘤的复发转移等方面有极好价值。但目前关于NLR和PLR在不同肿瘤中研究结论存在争议，因此，在未来临床实践中需要大样本及多中心前瞻性研究为临床提供更为充足的理论依据。