肠道菌群在消化系肿瘤中的研究新进展

田永刚，辛瑞娟，郝 倩，马梅娟，王 佩，曹贞子，白飞虎

1.宁夏医科大学，宁夏 银川 750004； 2.宁夏回族自治区人民医院消化内科

肠道菌群是人体最复杂的微生物系统之一，其与人类宿主之间处于共生、共存、共荣的相互影响的动态平衡，对于人类自身健康发挥着十分重要的生理功能[1]。越来越多的研究发现，肠道菌群在肿瘤的发生中具有重要的作用，而消化系肿瘤作为全球常见的恶性肿瘤之一，也严重威胁人类的健康，也是世界性公共卫生领域的重大经济负担来源。因此，本文就肠道菌群在消化系肿瘤中的研究进展作一概述，为临床医师了解肠道菌群与消化系肿瘤的关系提供参考依据，从而更好地理解肠道菌群在消化系肿瘤中的潜在价值，从而更进一步为人类健康保驾护航。

1 肠道菌群

正常人类机体的肠道菌群既有复杂性又有多样性，这种复杂多样的肠道菌群通过调节神经、免疫、内分泌等途径影响人类自身宿主的消化吸收、能量代谢及免疫防御等生理作用。一旦肠道菌群失调可以导致消化、免疫、心血管、呼吸，甚至神经系统疾病或成为其促成因素，但随着研究的不断深入，基于肠道微生物组的诊断和治疗被提出并应用，这可能会助推精准医学取得巨大进步[2]。消化系肿瘤作为全球面临的重大问题，严重威胁着人类的健康，因此，积极寻找消化系肿瘤的致病因素显得十分重要。有证据表明，肠道菌群在消化系肿瘤的发生中起重要作用，因此，了解其在消化系肿瘤的作用有望为诊治消化系肿瘤带来新方案[3]。

2 肠道菌群与食管癌

有研究统计发现，食管癌新发病例数约为57.2万例，排第7位，死亡例数约为50.8万例，排第6位，而我国是食管癌的高发国家之一，食管癌严重影响着我国人民的健康[4]。目前研究发现，食管癌与吸烟、吸毒、摄入水果及蔬菜较少、牙齿缺失过多、饮用非管道水、暴露于室内空气污染等因素有关[5]。除了上述因素之外，食管作为人体消化道的重要组成部分，有其自身独特的微生物群，不同的菌群在食管癌发生的作用各不相同。有研究发现，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染可以降低食管癌的发生，但有些细菌如拟杆菌、放线菌、变性杆菌具有致癌作用，具体机制可能涉及到该类细菌及其代谢产物释放炎症介质、延迟胃排空及松弛食管下括约肌等作用有关[6]。可见，食管中的不同微生物在食管癌发生、发展中扮演着重要的角色，了解这些不同微生物对于防治食管癌的发生具有重要意义。

3 肠道菌群与胃癌

2018年全球胃癌新发病例约103.3万例,死亡病例约78.3万例，分别位于恶性肿瘤发病率第5位、死亡率第2位[4]。胃癌发生是遗传因素、环境因素及H.pylori感染等多因素参与的多步骤的过程。H.pylori感染可以引起胃癌、慢性胃炎、消化性溃疡等相关疾病[7]，而根除H.pylori可以预防胃癌的发生[8]。但在癌前病变之前根除H.pylori后，仍有部分癌前病变发展成为胃癌。另外有研究者发现H.pylori根除后虽可降低胃癌的发生率, 但并未降低已发生萎缩和(或)肠化生者的胃癌发生率[9]。除了H.pylori，其他一些细菌如鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯氏菌也具有致癌作用，可能涉及到此类细菌分泌某种结合蛋白，帮助微生物在胃黏膜层中定植，从而促进胃炎的发生，最终提高胃肿瘤发生的可能性[10]。

4 肠道菌群与胰腺癌

胰腺癌被称之“癌症之王”, 在我国恶性肿瘤发病率位居第7位，死亡率位居第6位[11]。胰腺癌的病因目前仍不十分明确，与吸烟、饮酒、糖尿病、慢性胰腺炎等因素有关。由于胰腺癌的早期临床表现不明显，大部分发现时已到晚期，治疗效果差，生存率低。有研究发现，H.pylori不仅与急性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎有关，还有胰腺癌的发生有关。研究表明，感染H.pylori可以产生大量的细胞炎症因子，而且来自H.pylori的脂多糖可刺激KRAS基因的突变并启动胰腺癌发生过程[12-13]。除了H.pylori，铜绿假单胞菌通过激活T2R38诱导多药耐药蛋白1，并参与胰腺癌侵袭和转移[14]。还有研究发现，梭杆菌属物种存在于8.8%的胰腺癌组织中，且梭杆菌属的状态是胰腺癌的独立阴性预后生物标志物[15]。

5 肠道菌群与原发性肝癌

原发性肝癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤之一，肝癌好发于男性，男女比例约为3.5∶1, 肝癌的5年相对生存率仅为12.1%[16]。越来越多的证据表明，肠道微生物组在促进肝病进展和原发性肝癌发展中起关键作用。近期研究证实，肠道生态失调和细菌移位增加导致慢性肝病和肝癌的发生，而针对肠道-微生物群-肝脏轴可以抑制小鼠和大鼠肝细胞癌的发展[17-18]。肝脏作为人体最大的消化腺，可以分泌胆汁酸，胆汁酸可临时存储于胆囊内，释放到肠道协助消化脂肪类食物及维生素，胆汁酸在小肠内可被重新吸收，并通过肝脏重新利用。研究发现，细菌能将胆汁酸代谢为次级胆汁酸，而次级胆汁酸对人体有毒性作用，尤其以脱氧胆酸常见。次级胆汁酸被重新吸收后会使DNA断裂，进而导致肝细胞老化[19]。有研究发现，在非酒精性脂肪性肝病设计的原发性肝癌患者中, 革兰阳性细菌特别是梭状芽胞杆菌会大幅增加, 而增加的梭状芽胞杆菌会将胆汁酸代谢(7α位脱羟基)为脱氧胆酸 (DCA)，从而增加次级胆汁酸血清水平[20]。2017年发表在《Nature》的一项研究表明，肝脏中的炎症可诱导产生免疫球蛋白IgA的细胞生成，这些细胞通过抑制CD8+T细胞的抗肿瘤活性促进肝癌的生成，非酒精性脂肪性肝炎可进一步发展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌[21]。DAPITO等[22]发现，肠道菌群内毒素可以和肝细胞上的Toll样受体(Toll-like receptor4，TLR4)结合，启动一系列信号传导，活化NF-κB，引起TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子的合成和分泌，并促进致癌物质诱导肝癌的发生。

6 肠道菌群与结直肠癌

在我国，结直肠癌在所有恶性肿瘤中发病率位居第5位，且其致死率也位居第5位，其发病率仍呈逐年增长趋势，对人们的健康造成了严重影响[23]。众所周知，年龄、家族史、炎症性肠病等均为结直肠癌的危险因素。但研究还发现，肠道菌群失调也具有致癌作用，具体致癌机制不明，可能涉及到干扰信号通路、基因表达及蛋白合成等许多机制。比如，具核梭杆菌黏附素 FadA 可与 E-钙黏蛋白结合，激活Wnt/β联蛋白信号通路，促进早期癌变，而产肠毒素脆弱拟杆菌存在于结直肠癌和癌前腺瘤生物膜中，促进炎症和结直肠癌的发生，但大肠杆菌产生基因毒素Colibactin，其可能通过形成DNA加合物，促进宿主细胞突变[24-25]。新型的致病菌厌氧消化链球菌是通过干扰胆固醇生物合成、细胞周期和其他营养代谢途径多个信号通路等发挥致癌作用[26]。可见，不同微生物在结直肠癌中发挥不同的作用促使癌症的发生，了解这些不同致癌机制为未来诊治结直肠癌提供潜在的新途径。

综上所述，人类肠道菌群作为一个重要而复杂的微生态系统，参与了人体重要生理功能，与人体自身构成了一个复杂的“命运共同体”。而肠道菌群与消化系肿瘤之间的各种复杂关系，有待科研人员做大量的相关基础研究，进一步阐明肠道菌群如何影响消化系肿瘤，从而为我们认识两者之间的关系提供一种新思路、新方向。