炎症性肠病与小肠细菌过度生长关系的荟萃分析

阚美佳， 张尤历， 徐 岷

江苏大学附属医院消化科，江苏 镇江 212000

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种慢性特发性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。临床可表现为腹痛、腹胀、腹泻、黏液脓血便等症状。目前其发病机制尚不明确，有研究认为，IBD是肠道微生物与肠道免疫系统相互作用的结果[1-2]，肠道微生物群的组成可能影响IBD的易感性[3]。

小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)是指远端肠道内菌群因各种原因移位进入小肠，造成小肠黏膜炎症、通透性破坏及绒毛损伤，主要表现为营养吸收不良、腹痛、腹胀、腹泻和小肠动力异常等症状[4]。最近部分研究表明，SIBO在IBD患者中的阳性率显著高于正常人群[5-11]，KLAUS等认为，IBD患者腹痛、腹胀等症状与SIBO相关[12]，同时也有部分研究发现，IBD患者与健康对照者相比，SIBO阳性率差异无统计学意义[13]。因此，本系统评价旨在运用循证医学的原理和方法，探讨IBD与SIBO之间的关系，以指导临床。

1 资料与方法

1.1 文献检索以 “IBD”or“inflammatory bowel disease”or“UC”or“ulcerative colitis”or“CD”or“Crohn’s disease”and“SIBO”or “small intestinal bacterial overgrowth”or “bacterial infections”检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase数据库，以“炎症性肠病”or“溃疡性结肠炎”or“克罗恩病”and“小肠细菌过度生长”检索CNKI、CBM、万方、维普数据库，并手工检索相关参考文献。检索时间为建库至2019年3月15日。

1.2 文献纳入和排除标准纳入标准：(1)病例对照研究，语种限制为中英文；(2)纳入对象为成年人，IBD诊断结合了临床表现、影像学、内镜检查及组织病理学检查；(3)所有对象近4周内未使用抗生素、益生菌或PPI制剂；(4)使用葡萄糖呼气试验(GBT)或乳果糖呼气试验(LBT)检测SIBO阳性率，氢气及甲烷阳性标准由各研究自定义；(5)结局指标反映了IBD患者及对照组人群中SIBO阳性率。排除标准：(1)重复发表的文献；(2)综述、会议摘要及无法获得数据或数据不全的文献。

1.3 数据提取和方法学质量评价按照纳入和排除标准，由2名有相关知识背景的研究者独立对文献进行数据提取，内容包括文献的作者、发表年份、国家、SIBO诊断方式及IBD患者与对照组SIBO阳性率等。数据提取完毕后进行交叉核对，如有分歧则由第三方协助解决。按照纽卡斯尔-渥太华量表(newcastle-ottawa scale，NOS)，通过人群选择、可比性、暴露评价对研究质量进行评价，满分为9 分，得分≥7分为高质量研究，4～6分为中等质量研究，<4分为低质量研究。

1.4 统计学分析本研究采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行荟萃分析，结局指标用OR值及95%CI表示。首先对各病例对照研究行随机效应模型统计分析: 若P≥0.1、I2≤50%，说明各研究间无异质性，采用固定效应模型；若P<0.1、I2>50%，说明各研究间存在异质性，采用随机效应模型，并通过亚组分析及敏感性分析来判断异质性来源。最后用漏斗图进行发表偏倚评估。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况通过文献检索，查找到1 336篇相关文献，包括157篇中文和1 179篇英文文献。通过Endnote软件剔重、阅读摘要及全文后，最终纳入8篇文献[5-11, 13]，包括5篇英文文献，3篇中文文献，累积IBD病例692例，对照组517例。根据NOS量表评估纳入研究质量，所有研究评分均≥7分，被认为是高质量研究。纳入文献的基本信息及方法学质量评价见表1，具体筛选流程见图1。

表1 纳入文献的基本信息及方法学质量评价Tab 1 Basic information and methodological quality evaluation of the literature

图1 纳入文献筛选流程图

2.2 异质性检验与Meta分析IBD与SIBO的相关性分析：对8项研究进行Meta分析，异质性检验显示，研究之间存在异质性(I2=52%，P=0.04)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，IBD增加了发生SIBO的风险(阳性率为28.47%)，与对照组相比差异有统计学意义(OR=7.04，95%CI：3.34～14.82，P<0.05)(见图2)。

图2 IBD与SIBO相关性Meta分析森林图

2.3 亚组分析结果

2.3.1 地区亚组分析结果：为分析异质性来源，我们将纳入的文献进行了地区亚组分析，其中6项研究涉及亚洲地区IBD患者SIBO阳性率，2项研究涉及欧美地区IBD患者SIBO阳性率。Meta分析结果显示，在亚洲地区，IBD患者中SIBO阳性率较对照组显著增加，差异有统计学意义(亚洲地区：OR=8.77，95%CI：3.18～24.21，P<0.05)；而在欧美地区差异无统计学意义(OR=5.85，95%CI：0.96～35.76，P>0.05)(见图3)。

2.3.2 SIBO诊断方法亚组分析结果：不同诊断方法具有不同的灵敏度和准确度，对此我们将纳入文献根据SIBO不同诊断方法进行亚组分析，其中6项研究使用了GBT检测SIBO阳性率，2项研究使用了LBT检测SIBO阳性率。Meta分析结果显示，GBT组中病例组的SIBO阳性率高于对照组，差异有统计学意义(OR=8.84，95%CI：3.46～22.59，P<0.05)，而LBT组中差异无统计学意义(P>0.05)(见图4)。

2.3.3 疾病分类亚组分析结果：将纳入研究分为 UC 组和CD 组，对两组进行亚组分析，其中6项研究涉及CD患者的SIBO阳性率，4项研究涉及UC患者的SIBO阳性率，Meta分析结果显示：无论在UC还是CD患者中病例组SIBO阳性率均高于对照组，差异有统计学意义(CD：OR=13.49，, 95%CI：4.01～45.39，P<0.05；UC：OR=5.29， 95%CI：1.93～14.55，P<0.05)(见图5、图6)。其中，有4项研究对CD患者是否行回结肠手术与SIBO阳性率的关系进行了探讨，对此进行Meta分析，结果显示，手术组患者SIBO阳性率高于非手术组，差异有统计学意义(OR=1.96，95%CI：1.04～3.68，P<0.05)(见图7)。

2.4 敏感性分析所有纳入的8项研究均涉及IBD患者SIBO阳性率，运用RevMan 5.3软件行敏感性分析，分别剔除各研究，异质性P值和合并效应量P值均未发生改变，研究结果稳定。

2.5 发表偏倚分析根据《Cochrane手册》，本文纳入研究的文献数目少于10篇，未行漏斗图发表偏倚分析。

3 讨论

IBD是一种发生在消化道的慢性特发性炎症性疾病，包括UC和CD。目前其发病机制尚不完全明确，有研究指出，肠道黏膜免疫功能的失调、肠道微生物群

图3 亚洲和欧美地区IBD与SIBO相关性Meta分析森林图

图4 不同诊断方法IBD与SIBO相关性Meta分析森林图

图5 CD与SIBO相关性Meta分析森林图

图6 UC与SIBO相关性Meta分析森林图

图7 CD患者中手术和非手术与SIBO相关性Meta分析森林图

的紊乱及基因易感性共同参与了IBD的发生[14]。动物研究发现，缺乏肠道细菌的小鼠不发生严重结肠炎，该研究结果支持了肠道菌群失调引起肠道黏膜免疫反应，从而促进黏膜炎症损伤的假说[3]。同时，有研究表明，肠道菌群种类和数量的改变可能是IBD发生、发展的关键因素。对IBD患者的肠道菌群进行微生物多样性分析发现，变形菌门的种类和数量明显增加，而厚壁菌门的丰度降低，多样性减少。尤其在CD患者中，被认为具有抗炎效应，可明显改善肠道炎症反应的普拉梭菌明显减少[15]。

SIBO是指远端肠道内菌群因各种原因移位进入小肠，造成小肠黏膜炎症、通透性破坏及绒毛损伤，主要表现为营养吸收不良、腹痛、腹胀、腹泻和小肠动力异常等症状[4]。SIBO最佳诊断方法被认为是从近端空肠抽吸肠液，进行定量细菌计数，每毫升空肠抽吸液中存在≥105个菌落形成单位(CFU)可诊断为SIBO阳性[16]。然而，空肠抽吸的侵入性、耗时性及高成本减少了它的实际应用，可能会降低SIBO的检出率[17]，因此近几年来呼气试验由于它易于操作和非侵入性被广泛运用于SIBO的检测。目前，最常用的是GBT和LBT，研究表明，GBT的准确性高于LBT(71.7%vs55.1%)[18]。为了减少小肠中细菌的数量，抗生素常被用于治疗SIBO。相关Meta分析纳入了抗生素治疗SIBO的临床研究，以呼气试验的转阴作为结局指标，抗生素治疗SIBO的总体有效率高于对照组，其中有8项研究探讨了利福昔明治疗SIBO的有效率，表明利福昔明治疗SIBO的有效率高于安慰剂组，并且联合使用益生元制剂可提高呼气试验的转阴率。另外探讨甲硝唑疗效的研究有2项，探讨新霉素、氯四环素、环丙沙星疗效的研究各有1项，结果表明抗生素有利于SIBO的治疗，尤其是利福昔明对治疗SIBO有效[19]，同时有研究表明，利福昔明根除SIBO的成功率超过了50%[20]。

由于IBD在腹痛、腹胀、腹泻等症状方面与SIBO的表现相似，且IBD患者，尤其是CD患者，可能出现瘘管、肠腔狭窄、运动障碍和回盲瓣破坏，这些可能是SIBO发生的诱因[21]。同时，SIBO引起肠道菌群紊乱，可能产生炎症介质引发肠道黏膜免疫反应，从而促进黏膜炎症损伤，进一步加重IBD或促使缓解期IBD的活动性发作。研究表明，在UC患者中，SIBO阳性患者的促炎细胞因子IL-6、IL-8、TNF-α水平明显高于SIBO阴性患者，而抗炎细胞因子IL-10水平明显低于SIBO阴性患者[8]。因此越来越多的研究致力于探究IBD与SIBO之间的关系。

本研究通过对纳入的8项病例对照研究进行荟萃分析，系统评价了IBD与SIBO之间的关系。结果表明，IBD增加了发生SIBO的风险(阳性率为28.47%)，与对照组相比差异有统计学意义。由于各研究之间异质性较高，我们对地区、检测方法及疾病分类进行了亚组分析。结果显示，在亚洲地区，IBD患者中SIBO阳性率显著高于正常人群，而在欧美地区，IBD患者与正常人群SIBO阳性率差异无统计学意义，这可能与欧美地区纳入研究较少，样本量小有关，也可能与不同地区人群肠道环境有差异，易感性不同相关。在不同的检测方法中，GBT组SIBO阳性率显著高于正常人群，而LBT组IBD与SIBO无明显关联，这可能与LBT组样本量较小相关，也可能与LBT检测SIBO灵敏性及准确性低于GBT相关。在不同的疾病分类中，SIBO阳性率与总体结果一致，但CD患者中SIBO阳性率高于UC患者，这可能是由于CD患者更容易出现瘘管、肠腔狭窄、运动障碍和回盲瓣破坏，造成肠道结构破坏及动力紊乱，从而诱发SIBO[21]。同时，对CD患者是否行回结肠手术与SIBO阳性率的关系进行分析，结果显示，手术组患者SIBO阳性率显著高于非手术组，这可能是由于肠腔结构破坏使远端肠道内菌群移位进入小肠，也可能由于术后肠道运输迅速，增加了呼气试验对SIBO诊断的假阳性率[22]。

综上所述，IBD患者中的SIBO阳性率显著高于正常人群，对IBD患者进行SIBO检测在临床诊断和治疗中具有一定价值。由于本研究纳入文献数量较少，并且采用不同检测方法，可能造成一定的偏倚，影响结果准确性，更多高质量大样本的研究有待开展。