基于机器学习的阿尔茨海默病病程分类

范炤，李彩

1.山西医科大学转化医学中心，山西太原 030001；2.山西医科大学基础医学院，山西太原 030001； *通讯作者 范炤fanzhao316@163.com

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种起病隐匿、慢性神经系统的退行性病变，其病因及发病机制尚不清楚，且病情多样，目前临床诊断主要依靠对患者的 MRI图像分析以及神经量表评分判断病情，这种方式具有很强的主观性，耗时费力，且存在误诊的风险[1]。AD的进展是不可逆的，但治疗AD的早期阶段轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）可延缓病情进程[2]。因此，如何准确区分正常认知（normal cognitive，NC）、MCI和AD，早期诊断疾病处于哪个阶段，以便进行干预辅助治疗，在临床实践中至关重要。

支持向量机（support vector machine，SVM）是目前AD领域机器学习的热点，随机森林（random forest，RF）在很多领域表现出优势。目前针对NC、MCI、AD进行分类的研究较多，本研究以期识别更早期的MCI患者，将MCI进程分为早期轻度认知障碍（early mild cognitive impairment，EMCI）和晚期轻度认知障碍（late mild cognitive impairment，LMCI）。本文基于SVM和RF的方法，利用结构性磁共振（structural magnetic resonance imaging，sMRI）数据，分别构建AD病程分类预测模型，然后对这两种模型进行比较，选择出更好的AD分类模型应用于临床辅助诊断工具。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究所用数据来源于美国大型 AD公共数据库 ADNI（Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative）编号为4018～5210的数据。共543例受检者，其中NC组139例、EMCI组220例、LMCI组108例、AD组76例。选用数据库中Philips 3.0T MRI扫描仪的sMRI图像，成像参数：TR 6.8 ms，TE 3.1 ms，FA 9°，视野：L=204 mm/AP=240 mm/FH=256 mm，体素1 mm×1 mm×1.2 mm，层厚1.2 mm，共170层。数据库用 Freesurfer工具箱对 sMRI图像进行经空间标准化、图像平滑、分割、调制的预处理后，每一例受检者的 sMRI图像资料转化为 272个 sMRI数据，包括海马各亚区体积16个、皮层体积69个、皮层表面积70个、皮层下体积49个、皮层厚度68个。

1.2 特征提取方法 采用SPSS 22.0软件，首先对NC、EMCI、LMCI、AD 4组sMRI数据进行正态性和方差齐性检验。其次，若满足正态性、方差齐条件，采用单因素方差分析[3]，将 4组间总体有统计学差异的数据，两组间再采用最小显著性差异检验[4]进行比较，其中有显著性差异的数据形成特征组的一部分，记为A。如果不满足正态性和方差齐性，则应用完全随机设计多个样本比较的 Kruskal-Wallis H检验[5]，将 4组间总体有统计学差异的数据用多个独立样本两两比较的Nemenyi检验[6]进行组间比较，其中有显著性差异的数据组成特征组的另一部分，记为B。将A和B整合起来的特征作为训练模型的输入特征。P<0.05表示差异有统计学意义。

1.3 SVM和RF分类模型

1.3.1 SVM 分类模型 该模型广泛应用于临床分类诊断且表现出良好的效果[7]，其目的是找到一个最优分类超平面，该超平面既满足分类要求，又能确保分类精度，还能满足超平面两侧的空白区域最大化。SVM的判定函数见公式（1）。

其中，sgn{}表示符号函数，Sl(d)表示特征选择后的特征集，d=1，2，3，…，28；yi∈{-1，1}表示样本类别，即代表NC与EMCI、NC与LMCI、NC与AD、EMCI与LMCI、EMCI与AD、LMCI与AD组的判别；K[ ]为核函数。

1.3.2 RF分类模型 该模型在处理高维非线性的生物数据方面有很大优势，有很高的预测准确率[8]，在分类精度、泛化误差、算法强度等性能方面较决策树等单分类器有较大的提升[9]。RF的决策函数见公式（2）。

其中，H(X)为组合分类模型，hi为单个决策树的分类模型，Y为目标变量，经过k轮训练投票选出最多决策树支持的类别。

本研究选择 10-折交叉验证训练模型，可以确保小样本训练结果无偏差估计，从而确保测试精确度。即机器分类模型自动随机将两组待分类的数据分成10份，抽取其中9份组成训练集，剩余1份作为测试集，每次训练SVM、RF模型后都得到一个训练和测试准确率，重复10次，将10次训练和测试结果的平均值作为SVM和RF模型最终的分类准确率。用受试者工作特征（ROC）曲线得到的敏感度和特异度评价两种分类模型的分类效能，通过曲线下面积（AUC）评价SVM、RF分类准确率效果，AUC值越大，表示分类正确率越高。

机器学习算法流程（图1）：①从ANDI数据库获取经预处理的sMRI数据；②282项sMRI经统计学分析选出特征集作为训练模型的输入特征；③采用函数映射，将 sMRI数据映射到[0，1]，进行归一化处理；④将数据集进行 10-折交叉验证划分训练集与测试集，训练SVM和RF模型；⑤综合模型的准确率、特异度、敏感度、AUC值评价模型性能。

2 结果

图1 SVM和RF模型构建流程

2.1 特征选择结果 272项 sMRI特征值经统计学分析，获得有统计学意义（P均<0.01）的28项特征，包括左颞下回皮层体积、左颞上回皮层厚度、左侧脑室下角表面积、左海马CA2-3区体积、左海马下托回皮层厚度、右海马CA1区体积、右颞中回皮层厚度、左海马前下托体积、左杏仁核表面积、右颞下回皮层体积、左海马表面积、右内嗅皮层厚度、右海马CA4-DG区体积、右海马表面积、右颞下回皮层厚度、右侧脑室下角表面积、右海马前下托体积、左颞极皮层厚度、左海马CA4-DG区体积、右杏仁核表面积、右颞极皮层厚度、右海马CA2-3区体积、左内嗅皮层厚度、右内嗅皮层体积和左颞下回皮层体积。

2.2 SVM、RF分类模型结果 对4组（NC、EMCI、LMEI、AD）两两分类，根据10-折交叉验证进行分类预测分析，获得SVM和RF分类模型的准确率。基于28项sMRI特征的RF预测模型准确率均高于SVM（表1）。

表1 SVM和RF模型分类在不同组间的准确率比较（%）

SVM和RF高预测准确率均集中在NC与 AD组、EMCI与AD组和NC与LMCI组，其中RF和SVM分类器均在NC与AD组表现出最高的准确率，分别为96.45%和90.90%。RF和SVM在NC与EMCI组、EMCI与LMCI组均表现出较低的准确率，分别为65.28%和77.78%、81.82%和70.91%，其中RF和SVMNC与EMCI组准确率最低。

SVM、RF两种分类模型的分类效果比较见表2。RF分类模型的 AUC值在每一组分类模型中均最大（表2）。基于28项sMRI特征的RF分类器在NC与EMCI、NC与LMCI、NC与AD两两分类预测中整体表现优于SVM分类器。

表2 SVM和RF模型分类效果比较

3 讨论

sMRI可检测出MCI患者早期局灶性萎缩，有研究[10]通过提取脑部特征用于AD、MCI的分类，如果使用全脑特征过于冗余，会影响分类效果[11]，因此本文先对特征进行提取后再进行模型构建。特征提取在AD病程的临床诊断中有重要意义，仅检测观察对病情影响大的主要指标，剔除对病情影响微小的指标，不但能减少诊断程序、降低患者诊断经济成本和医院诊断的时间成本，还具有较好的分类预测效果，并且提供影响诊断的主要因素，为临床提供参考依据。

本文特征选取的指标与多数文献报道一致，其中杏仁核表面积、海马CA4-DG区体积、海马前下托体积、海马表面积、颞极皮层厚度、颞下回皮层体积、内嗅皮层厚度、海马下托体积、海马CA2-3区体积、颞下回皮层厚度、脑室下角表面积在左右半脑均有明显差异，表明这11对指标在疾病发展中变化明显，建议在临床观察中对上述指标进行全面分析，尤其是对比左、右脑的数值变化。同时，其余指标的明显变化发生在单侧大脑，建议临床上重点关注这些单侧指标的特异性变化，有助于准确诊断。

本研究通过构建SVM、RF模型，分别对NC与EMCL、NC与LMCI、NC与AD、EMCI与LMCI、EMCI与AD、LMCI与AD组进行分类识别预测。与SVM相比，RF在6组分类中，特别是对病情很相似的 LMCI、EMCI的分类预测中均表现更为优秀。有研究[12]应用不同的机器学习方法对NC与AD进行分类，准确率均低于本研究采用的RF对NC与AD分类的准确率（96.45%）；还有研究[13-16]报道对NC与MCI、MCI与AD的分类准确率也低于本文应用RF分类模型的准确率。进一步得出，基于28项sMRI特征的RF分类预测模型可用于临床进行NC、EMCI、LMCI与AD的分类识别。本文提出的RF分类预测模型根据客观测量数据进行分类诊断，比现有的诊断依据即通过有经验的医师阅片观测判断更为客观、合理和准确。

RF和SVM分类模型在NC-AD组识别中预测准确率最高，其原因可能是正常老年人和AD患者脑部结构差异很大、认知功能、行为活动差异明显、易于识别。RF和SVM在NC与EMCI组、EMCI与LMCI组识别的准确率低于NC与AD组，其中NC与EMCI组分类识别中准确率最低，可能与EMCI和正常人难以区分，常被忽视有关。EMCI与LMCI组较低的预测率可能因为两组在多维信息上有差别，且无公认的理论解释这一现象。

sMRI是AD进行分类研究的基础，本研究后续将通过增加认知评价、人口统计学资料、正电子发射型计算机断层显像、功能磁共振成像、脑脊液检查等数据类型形成多模态数据，同时加大实验数据量，以获得更高精度、更稳定的分类器用于预测AD病程分类，以期延缓疾病进展，提高患者的生活质量，减轻国家和个人负担。